[發明專利]神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝

在審

• 申請號: 201711463011.3
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108084167A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 桂平年;雷紹青
• 申請（專利權）人: 湖北廣辰藥業有限公司
• 主分類號: C07D407/06
• 分類號: C07D407/06;C07D309/14
• 代理公司: 重慶中之信知識產權代理事務所(普通合伙) 50213
• 代理人: 張景根

本發明公開了神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，屬于有機化學技術領域。所述合成工藝包括以下步驟：A.將3?(2?乙酰氨基?2?脫氧?3,4,6?三?O?乙酰基?β?D?吡喃葡萄糖基)丙烯加入反應釜中，然后再向反應釜加入乙腈和催化劑Ⅰ，攪拌均勻后，加入間氯過氧苯甲酸；加入亞硫酸鈉，繼續攪拌1～1.5h后，減壓濃縮、提純后，得到中間產物Ⅰ；B.將步驟A得到的中間產物Ⅰ加入到反應釜中，然后加入甲醇和催化劑Ⅱ，攪拌均勻后，升溫至50～60℃，至反應完全后，加入亞硫酸溶液，并用溶劑萃取后，減壓濃縮，提純得到所述神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物。本發明工藝合成得到的類似物具有扎那米韋類似的結構和功能，且原料來源廣泛，藥物的生物利用率高。

技術領域

本發明涉及神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，屬于有機化學技術領域。

背景技術

神經氨酸酶是流感病毒顆粒表面的一種由蛋白構成的酶，是病毒復制和擴散所最關鍵的酶。病毒神經氨酸酶抑制劑(Nueraminidase inhibitor)是繼金剛烷胺和流感疫苗后的一類全新作用機制的流感防治藥，能選擇性地抑制呼吸道病毒表面神經氨酸酶的活性，阻止子代病毒顆粒在人體細胞的復制和釋放，有效地預防感冒和緩解癥狀，在感冒初期48小時應用，可明顯縮短流感的持續時間。

扎那米韋是根據流感病毒NA與唾液酸的復合物結構，通過計算機分子模擬設計而成，結構中的胍基與流感病毒NA活性部位的氨基酸通過氫鍵、靜電力及范德華力的作用，與酶緊密結合，作用強度及選擇性均較高，扎那米韋對B型流感病毒也有一定程度的結合。

現有技術中扎那米韋的極性很大，只能吸入式給藥，實際的利用率很低。

發明內容

本發明旨在解決現有技術中扎那米韋的極性大，生物利用率低的技術問題，提供一種扎那米韋類似物的合成工藝。

為實現上述發明目的，本發明的技術方案如下：

神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：包括以下步驟：

A.將3-(2-乙酰氨基-2-脫氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反應釜中，然后再向反應釜加入乙腈和催化劑Ⅰ，攪拌均勻后，加入間氯過氧苯甲酸，繼續攪拌至反應完全；最后加入亞硫酸鈉，繼續攪拌1～1.5h后，減壓濃縮、提純后，得到中間產物Ⅰ；

B.將步驟A得到的中間產物Ⅰ加入到反應釜中，然后加入甲醇和催化劑Ⅱ，攪拌均勻后，升溫至50～60℃，至反應完全后，加入亞硫酸溶液，并用溶劑萃取后，減壓濃縮，提純得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(2-羥基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氫-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯，即所述神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物。

中間產物Ⅰ為(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(環氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氫-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯，其結構式如下：

產物神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的結構式如下：

為了更好地實現本發明，進一步地，步驟A中，所述催化劑Ⅰ為六水合高氯酸鈷。