[發明專利]一種制備3-硫代-1,2,4-三氮唑類化合物的方法

有效

• 申請號: 201711461426.7
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN109970668B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 賈強;馬天華
• 申請（專利權）人: 普濟生物科技（臺州）有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 北京信諾創成知識產權代理有限公司 11728
• 代理人: 尹吉偉

本發明提供了一種制備式I所示3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物的方法，包括以下步驟：式II所示化合物與式III所示化合物反應，一步得到式I所示化合物，本發明的制備方法在一步反應中實現了成環及硫原子的烷基化反應，從而直接得到3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物，有效避免了現有技術中產生羥基取代雜質和羥基巰基雙取代雜質的缺點。因此，和現有技術方法相比，本發明的方法具有合成步驟縮短、反應選擇性好、工藝收率高、產物純度高、操作簡單易行等優點，是一條適合工業化生產的工藝路線。

技術領域

本發明涉及精細化工領域，具體涉及醫藥中間體的制備，更具體涉及一種制備3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物的方法。

背景技術

1,2,4‐三氮唑類化合物具有廣譜的生物活性，已在農藥和醫藥方面得到了廣泛應用和不斷深入的研究。例如，國際專利申請WO2006026356報道了一系列的1,2,4‐三氮唑類化合物，可用于治療HIV感染；國際專利申請WO2009070740公開了一種用于調節血液尿酸水平的3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物，其中化合物2‐((5‐溴‐4‐(4‐環丙基萘基‐1‐基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸，通用名為Lesinurad，目前已被FDA批準用于治療高尿酸血癥和痛風，效果頗佳；文獻Letters in Drug DesignDiscovery,2013,10,543‐549也報道了一系列3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物在抗驚厥治療方面的潛在可能性。

目前，合成3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物的主要策略是先合成3‐巰基‐1,2,4‐三氮唑這一關鍵中間體，再通過對中間體上的巰基進行烷基化反應來合成目標物或關鍵中間體。例如國際專利申請WO2012092395公開的一條Lesinurad合成路線，如下所示：

該路線以化合物1為原料，先合成含有巰基的關鍵中間體化合物2，然后和氯乙酸發生巰基的烷基化反應得到化合物3，接著將化合物3中的羥基進行官能團間的轉化，最終得到目標物。

再如，文獻Letters in Drug DesignDiscovery,2013,10,543‐549中報道了一系列3‐硫代‐1，2，4‐三氮唑類化合物的合成方法，如下所示：

該路線以化合物4為原料，先合成關鍵中間體5，再利用鹵代烴作為烷基化試劑，將中間體5的巰基進行烷基化得到化合物6。

從上述合成路線上可以看出，該合成方法無論是利用中間體2還是5，在對巰基進行烷基化反應時，產生羥基取代雜質和羥基巰基雙取代雜質都是不可避免的，這必定給產物的分離提純帶來困難，并進一步影響產品質量，降低工藝收率。同時，工藝路線也較長，需要更多的處理步驟。因此開發反應選擇性好，合成路線短的工藝是工業化生產所期望的。

發明內容

為解決現有技術中合成3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物方法中反應選擇性差、工藝路線長的問題，本發明提供了一種制備3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物的方法，該方法能夠提高反應選擇性、縮短反應路線。

具體地，本發明提供了一種制備式I所示3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑類化合物的方法，包括以下步驟：式II所示化合物與式III所示化合物反應，一步得到式I所示化合物，

其中：

P為C₆～C₁₆芳香基；