[發明專利]一種抗腫瘤多肽納米藥物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201711459089.8
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108078958B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 丁艷萍;聶廣軍;程科滿
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/54;A61K38/16;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 11332 北京品源專利代理有限公司
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種抗腫瘤多肽納米藥物及其制備方法和應用，所述抗腫瘤多肽納米藥物包括兩親性抗腫瘤多肽以及與兩親性抗腫瘤多肽偶聯的酸響應性功能分子；所述兩親性抗腫瘤多肽包括親水性抗腫瘤多肽、酶響應多肽和疏水性多肽，通過本發明制備方法制備得到的抗腫瘤多肽納米藥物克服了普通多肽藥物半衰期短的瓶頸，是一種具有腫瘤部位弱酸環境和蛋白酶雙重響應性、生物相容性好、穩定性強、安全性高、生物利用度高和良好抗腫瘤功能的腫瘤免疫治療多肽納米藥物。

技術領域

本發明屬于納米材料領域，涉及一種抗腫瘤多肽納米藥物及其制備方法和應用。

背景技術

近年來基于阻斷免疫檢查點實現腫瘤免疫治療的策略被廣泛研究，與傳統放化療相比，該策略療效顯著且持久，不良反應小，為真正治愈腫瘤提供了希望。目前臨床應用的免疫檢查點藥物主要為程序性死亡受體1(programmed death1,PD-1)、程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)的抗體。在臨床使用過程中，人們發現僅有不足30％的患者能積極響應免疫檢查點治療，大部分患者對這些藥物天然無應答，如何提高患者免疫檢查點治療的響應率是該領域亟需研究的一個重要問題。此外，這些藥物被發現仍然存在一定的毒副作用，尤其是多種免疫檢查點藥物聯合應用導致的不良反應率更高，其中一個重要原因是抗體類藥物的免疫原性很高。抗體藥物還存在研發周期長、制備成本高和組織滲透率低等問題。解決這些問題需要尋找新的有效且毒副作用低的免疫檢查點抑制劑或利用新技術改進已有的藥物，并與腫瘤部位的其它免疫抑制分子阻斷劑聯合應用，以提高抗腫瘤免疫應答效率。

吲哚胺-2,3-雙加氧酶是色氨酸代謝過程中的關鍵限速酶，可催化色氨酸分解為犬尿氨酸，從而抑制T細胞增殖。研究發現，很多腫瘤細胞過度表達吲哚胺-2,3-雙加氧酶，導致腫瘤局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸累積，進而構建免疫抑制微環境，使腫瘤細胞逃避T細胞的殺傷。近期研究表明，免疫檢查點PD-1抗體Keytruda與吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑Epacadostat聯合應用于晚期黑色素瘤患者，客觀響應率能達到56％，疾病控制率達到74％，比Keytruda單獨使用響應率更高。因此，免疫檢查點阻斷與色氨酸代謝阻斷的有機結合，是腫瘤免疫治療的一種重要策略。

一直以來，多肽類藥物的研發備受關注。與抗體和小分子藥物相比，多肽藥物免疫原性低、受體結合率高、制備成本低且易于改造以便于與其他藥物聯用。將阻斷免疫檢查點抗體藥物中的抗原結合區分析篩選并進行表達，制備成免疫檢查點阻斷的多肽藥物將能夠很好解決抗體藥物的不足。但多肽類藥物最大的缺點是體內半衰期短，易被蛋白酶降解和肝腎等臟器代謝。因此，改善多肽的藥代動力學而不降低其療效是多肽藥物研發的重要方向。

納米藥物是新興的藥物劑型，通過設計和調控有機或無機材料的納米特性，制備結構穩定、功能多樣和生物相容性好的納米載體，可顯著延長藥物半衰期、提高靶向性、降低用藥劑量并實現聯合用藥。通過合理調控多肽的分子結構和改變外界環境，某些多肽分子間或多肽分子中某一片段和另一片段之間可利用非共價的弱相互作用力，如氫鍵、范德華力、靜電力、疏水作用和π-π堆積作用等，自發或觸發地自組裝成具有特定排列順序的分子聚集體。多肽自身具有良好的生物相容性和可控的降解性能，但是其在體內的穩定性不夠，分子結構易于被破壞。如果將抗腫瘤多肽通過改造使其能直接組裝成納米結構，可開發出分散性好、純度高、毒副作用低和穩定性高的抗腫瘤納米藥物。

研究表明，惡性腫瘤組織的pH環境為微酸性，腫瘤部位pH值在6.7-7.2之間，并且腫瘤細胞外基質中特異性高表達多種特征蛋白，例如基質金屬蛋白酶-2(matrixmetalloproteinase-2,MMP-2)。因此，為了減少藥物對于正常組織細胞的毒副作用，期望能夠得到一種pH和MMP-2酶雙響應性納米藥物，其在體內運輸過程中可以穩定存在，而當到達腫瘤部位時可以釋放藥物以達到治療腫瘤目的。

發明內容