[發明專利]布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201711457876.9
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN107935890A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 張富強;常森
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C279/14
• 分類號: C07C279/14;C07C277/08;C07C51/60;C07C57/72
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體的涉及一種布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的制備方法。

背景技術

布洛芬為芳基烷酸類非甾體抗炎藥，主要用于風濕及類風濕關節炎，也可用于一般性解熱鎮痛。但布洛芬水溶性差，為了研究布洛芬溶液型制劑，我們采用了布洛芬與精氨酸形成布洛芬精氨酸鹽來提高它的水溶性。但是由于精氨酸有氨基活性基團，所以在與布洛芬配伍時，會產生布洛芬精氨酸酰胺雜質，所以我們有必要對兩者產生的酰胺類雜質進行研究，確定其對注射液的穩定性影響。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的制備方法，該方法工藝簡單可行、流程短、反應條件溫和、收率高。

本發明是針對布洛芬精氨酸注射液放置后出現的晶體析出現象進行研究，發現晶體析出與酰胺雜質有一定關系，所以在進行布洛芬精氨酸注射液制備工藝過程中，先要對所得到的布洛芬精氨酸進行精制，然后再用注射用水溶解、過濾、灌裝、封口和高溫殺菌。可見布洛芬精氨酸注射液的穩定性研究需要對酰胺雜質進行穩定性的考察和研究。

本發明所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的制備方法是在催化劑作用下，布洛芬先與酰化試劑進行酰化反應得到布洛芬酰化中間體，然后與精氨酸進行成鹽反應得到布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質粗品，然后通過甲醇快速過柱，濃縮甲醇得到酰胺雜質純品；其中布洛芬：酰化試劑：精氨酸的摩爾量比為1:5～15:1.0～1.1。

其中：

布洛芬：酰化試劑：精氨酸的摩爾量比優選為1:10:1.05。

酰化試劑是氯化亞砜、草酰氯或三氯氧磷中的一種，優選草酰氯。

酰化反應時間為1～3h，優選2h，反應溫度為15～25℃，優選20℃。

催化劑是DMF、吡啶或三乙胺中的一種，優選吡啶。

成鹽反應的反應溶劑是四氫呋喃、DMF或乙腈中的一種，優選DMF。

成鹽反應時間為1～3h，優選2h；反應溫度為15～25℃，優選20℃。

本發明的反應原理如下：

本發明具有以下有益效果：

本發明所提供的布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的制備方法具有工藝簡單可行、流程短、反應條件溫和、原料易得、無污染和反應后處理簡單的優點。

附圖說明

圖1是布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的核磁氫譜圖；

圖2是布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的核磁碳譜圖；

圖3是布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的COSY譜圖；

圖4是布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的HSQC譜圖；

圖5是布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的HMBC譜圖；

圖6是布洛芬精氨酸注射液酰胺雜質的MS譜圖。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明作進一步描述。

實施例1

在50ml單口燒瓶中加入1.03g(0.005mol)布洛芬，然后加入2.98g(0.025mol)氯化亞砜，15℃下攪拌溶解，滴加1滴DMF，室溫下攪拌反應1h。濃縮過量的氯化亞砜，得到酰氯中間體，待用。

向上述粗品中加入20ml四氫呋喃，15℃攪拌溶解，然后加入0.87g(0.005mol)精氨酸，攪拌至精氨酸全部溶清，繼續室溫反應1h。減壓濃縮四氫呋喃，得到酰胺雜質粗品1.82g，含量為80.23％，收率為80.57％；然后通過甲醇快速過柱，得到目標產物甲醇溶液，濃縮甲醇得到目標產物1.25g，含量為99.1％，收率為68.35％。

實施例2

在50ml單口燒瓶中加入2.06g(0.01mol)布洛芬，然后加入12.7g(0.1mol)草酰氯，20℃下攪拌溶解，滴加2滴吡啶，室溫下攪拌反應2h。濃縮過量的草酰氯，得到酰氯中間體，待用。

向上述粗品中加入20ml DMF，20℃攪拌溶解，然后加入1.83g(0.0105mol)精氨酸，攪拌至精氨酸全部溶清。繼續室溫反應2h。減壓濃縮DMF，得到酰胺雜質粗品3.60g，含量為93.45％，收率為92.81％；然后通過甲醇快速過柱，得到目標產物甲醇溶液，濃縮甲醇，得到目標產物2.93g，含量為99.8％，收率為80.67％，其結構確證譜圖見附圖1～6。

實施例3

在50ml單口燒瓶中加入1.65g(0.008mol)布洛芬，然后加入18.40g(0.12mol)三氯氧磷，25℃下攪拌溶解，滴加2滴三乙胺，室溫下攪拌反應3h。濃縮過量的三氯氧磷，得到酰氯中間體，待用。

向上述粗品中加入20ml乙腈，25℃攪拌溶解。然后加入1.53g(0.0088mol)精氨酸，攪拌至精氨酸全部溶清。繼續反應3h。減壓濃縮乙腈，得到酰胺雜質粗品2.92g，含量為78.28％，收率為78.83％，然后通過甲醇快速過柱，得到目標產物甲醇溶液，濃縮甲醇得到目標產物1.88g，含量為98.9％，收率為64.12％。