[發明專利]一種響應細胞內酸性與氧化還原環境的聚合物及其制備與應用

有效

• 申請號: 201711454593.9
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108003354B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 胡富強;袁弘;朱運;孟廷廷
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;C08F8/34;C08F220/60;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種響應細胞內酸性與氧化還原環境的聚合物，即一種聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖聚合物，為高分子物質，其中疏水性的聚甲基丙烯酸衍生物分子量為4.1kDa～18.8kDa，殼寡糖分子量為5～20kDa，脫乙酰度為70％～100％。殼聚糖與聚甲基丙烯酸衍生物通過與3,3’?二硫代二丙酸發生酰胺反應，得到聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖。該聚合物形成的納米粒結構穩定，被動靶向腫瘤作用強，體內穩定性高。由于該結構中含有大量的叔胺基團和氧化還原環境響應的二硫鍵，該納米粒具備腫瘤細胞內溶酶體快速逃逸與胞漿內快速釋放藥物的能力，提高抗腫瘤藥物在腫瘤治療中的療效。

技術領域

本發明屬藥劑學領域，涉及一種響應細胞內酸性與氧化還原環境的聚合物，尤其涉及一種聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖和制備方法，以及所合成的響應細胞內酸性與氧化還原環境聚合物的應用。

背景技術

腫瘤仍然是威脅人類生活質量的最重要的疾病之一。盡管化療、放療等治療方法可以延長病人的存活期，但是小分子抗腫瘤藥物體內分布缺乏特異性，容易損傷人體正常器官，比如現有的鹽酸阿霉素注射液，容易產生嚴重的心肌退行性病變，骨髓抑制等副作用，限制了臨床應用。

包封化療藥物的納米給藥系統，可以通過增強滲透與截留效應，被動擴散至腫瘤組織，提高抗腫瘤藥效。盡管納米制劑提高了病人的生存期，但臨床治療結果并沒有如臨床前實驗結果那樣樂觀。因此，研究者開始研究多功能的智能載體，期望在增加抗腫瘤療效的同時，降低對人體的毒副作用。胞內胞外環境的差異性如酸性，通常被用來選擇性地釋放抗腫瘤藥物。但是溶酶體過程時間較短，導致酸性環境響應性載體不能實現設定的藥物釋放功能，且轉運至溶酶體中的抗腫瘤藥物或基因藥物被酶降解，降低腫瘤治療效果。其他功能型載體，如響應氧化還原環境，活性氧和酶等的載體，由于缺乏溶酶體快速逃逸的功能，并不能有效的被遞送至靶部位發揮設定的功能。為此，一些特定化學基團如氨基，可以被細胞內吞過程中動態變化的酸性環境誘導產生質子海綿效應，實現溶酶體逃逸。但即使溶酶體逃逸成功，藥物與材料之間較強的相互作用，會阻礙藥物在特定的細胞器等部位有效釋放，緩慢釋放的藥物對細胞產生的慢性毒性會誘導腫瘤細胞產生獲得性耐藥。因此，根據藥物胞內轉運過程特點，首先解決溶酶體逃逸障礙，再實現快速觸發藥物釋放的思路在藥物遞送系統設計中至關重要。

發明內容

本發明的目的是提供一種響應細胞內酸性與氧化還原環境的聚合物即聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖，其代表性的結構通式為：

其中：

a為聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖中氨基沒有被取代的糖單環數量，范圍為30～110，

b為聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖中甲基丙烯酸衍生物的單體數量，范圍為15～80，

c為聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖中N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽的單體數量，范圍為0.9～4.8，其中b:c范圍為16.7～33.3。

本發明中殼聚糖的分子量5～20kDa，殼聚糖的脫乙酰度為70％-100％；甲基丙烯酸衍生物聚合物分子量為4.1kDa～18.8kDa。

本發明的第二個目的是提供聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖的制備方法，通過以下步驟實現：

(1)甲基丙烯酸衍生物單體的合成

將甲基丙烯酸，三乙胺，4-二甲氨基吡啶和碳二亞胺溶解于二氯甲烷進行基團活化，隨后加入N，N-二異丙基乙二胺，氮氣保護下，40℃～60℃反應6～12小時，產物趁熱過三氧化二鋁柱子，萃取，旋蒸得到甲基丙烯酸衍生物單體，-20℃保存，其中N，N-二異丙基乙二胺：甲基丙烯酸最優摩爾比為1.0：1～2.0：1；

(2)聚甲基丙烯酸衍生物合成