[發(fā)明專利]一種響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)酸性與氧化還原環(huán)境的聚合物及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711454593.9
• 申請(qǐng)日: 2017-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN108003354B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡富強(qiáng);袁弘;朱運(yùn);孟廷廷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G81/02
• 分類號(hào): C08G81/02;C08F8/34;C08F220/60;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

1.一種聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖，其特征在于，其代表性的結(jié)構(gòu)通式為：

其中：

a為聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖中氨基沒有被取代的單糖數(shù)量，范圍為30~110，

b為聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖中甲基丙烯酸衍生物的單體數(shù)量，范圍為15~80，

c為聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖中N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽的單體數(shù)量，范圍為0.9~4.8，其中b:c范圍為16.7~33.3。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖，其特征在于，所述殼聚糖的分子量5～20kDa，殼聚糖的脫乙酰度為70％-100％，甲基丙烯酸衍生物聚合物分子量為4.1kDa~18.8kDa。

3.權(quán)利要求1所述的聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：

（1）甲基丙烯酸衍生物單體的合成

將甲基丙烯酸，三乙胺，4-二甲氨基吡啶和碳二亞胺溶解于二氯甲烷進(jìn)行基團(tuán)活化，隨后加入N，N-二異丙基乙二胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，40℃~60℃反應(yīng)6~12小時(shí)，產(chǎn)物趁熱過三氧化二鋁柱子，萃取，旋蒸得到甲基丙烯酸衍生物單體，-20℃保存；

（2）聚甲基丙烯酸衍生物合成

將合成的甲基丙烯酸衍生物單體，N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽和偶氮二異丁腈溶解于二甲亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，60℃~80℃共聚反應(yīng)2~0.5小時(shí)，終止反應(yīng)，冰乙酸乙酯萃取，離心得到聚甲基丙烯酸衍生物；

（3）聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖的合成

首先，將3,3’-二硫代二丙酸、碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺置于西林瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺溶解，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.0~5.0，60℃反應(yīng)2小時(shí)；

另外取西林瓶，將聚甲基丙烯酸衍生物和三乙胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺，60℃攪拌2小時(shí)脫去聚甲基丙烯酸衍生物上鹽酸鹽；

將上述兩個(gè)西林瓶中的反應(yīng)液混合，并調(diào)整反應(yīng)液至pH 3.0~5.0，60℃~80℃反應(yīng)48~72小時(shí)，加入碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺，60℃攪拌活化2小時(shí)，將溶解于純水中的殼聚糖加入上述反應(yīng)液，60℃繼續(xù)反應(yīng)48~72小時(shí)，將反應(yīng)液置透析袋中，在純水中透析3天，冷凍干燥，得到聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖產(chǎn)物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，其中N，N-二異丙基乙二胺：甲基丙烯酸的摩爾比為1.0：1~2.0：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，其中甲基丙烯酸衍生物單體：N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽：偶氮二異丁腈的摩爾比為50：3：0.5~100：3：0.5。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中聚甲基丙烯酸衍生物與殼聚糖質(zhì)量比范圍為8：1~2：1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚甲基丙烯酸衍生物偶合殼聚糖在制備腫瘤細(xì)胞內(nèi)溶酶體逃逸與快速釋放的抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。