[發明專利]R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法

有效

• 申請號: 201711453155.0
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108047116B
• 公開（公告）日: 2021-08-13
• 發明（設計）人: 史衛明;王小亮;周禾
• 申請（專利權）人: 常州瑞明藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及R?5?(2?氨基丙基)?1?(3?羥基丙基)?7?腈基吲哚啉的制備方法，其制備方法為：所使用的原料均為市售品，價格便宜，成本低；本發明簡化合成步驟，合成路線較短，各步反應收率較高，總體收率高，降低了工業生產的成本；所使用的試劑沒有毒害或危險，各步驟操作簡單，便于工業化。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，尤其是涉及R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法。

背景技術

西洛多辛(Silodosin)，化學名為2,3-二氫-1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，是由日本Kissei公司研發的腎上腺素受體拮抗劑，臨床用于治療良性前列腺增生。本品于2006年2月首次在日本批準上市，美國FDA于2008年2月接收了新藥申請。

根據文獻報道，西洛多辛中間體R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備工藝有以下2種。

第一種是WO2012131710所公開的方法，

此方法反應步驟較多，其中兩步反應用到Vilsmeier甲?；椒ǎh境影響大，廢水很多。試劑硝基乙烷采購困難，并且毒性較大，長時間加熱有爆炸的危險。

第二種是CN104744336所公開的方法，

此方法反應路線長，設計不很合理，總收率低。

綜上所述，現有的合成工藝步驟冗長，總收率較低，試劑硝基乙烷等毒性較大，且有長時間加熱會發生爆炸的危險反應，因此有必要改進西洛多辛中間體R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的合成工藝，提高收率，降低生產成本和安全風險。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術存在的缺陷，提供一種收率高、反應步驟少、操作成本低廉R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法：

具體步驟為：

步驟1，以吲哚啉為原料，堿作為縛酸劑，經醋酸酐?；玫交衔?；

步驟2，化合物2以路易斯酸作催化劑，與2-氯丙酰氯反應得到化合物3；

步驟3，化合物3在乙醇溶液中，加入鹽酸脫除乙酰基，得到化合物4；

步驟4，化合物4與3-溴丙醇反應，縛酸劑是有機或無機堿，反應得到化合物5；

步驟5，化合物5與a-R-(+)苯乙胺反應，縛酸劑是有機或無機堿，反應完成后進一步以低級醇為溶劑，拆分異構體得到化合物6；

步驟6，化合物6以Pd/C為催化劑，氫化得到化合物7；

步驟7，化合物7與溴發生溴化反應得到化合物8；

步驟8，化合物8與氰化亞銅反應，得到目標化合物1。

優選的，步驟1中，催化劑為氫氧化鈉；反應溫度為10-30℃；反應時間為10-15h。

優選的，步驟2中，催化劑為無水三氯化鋁；反應溫度為8-12℃；反應溶劑選自二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或鄰二氯苯。

優選的，步驟3中，反應的回流溫度為70-80℃。