[發明專利]R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法

有效

• 申請號: 201711453155.0
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108047116B
• 公開（公告）日: 2021-08-13
• 發明（設計）人: 史衛明;王小亮;周禾
• 申請（專利權）人: 常州瑞明藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：其制備方法為：

具體步驟為：

步驟1，以吲哚啉為原料，堿作為縛酸劑，經醋酸酐?；玫交衔?；

步驟2，化合物2以三氯化鋁作催化劑，與2-氯丙酰氯反應得到化合物3；

步驟3，化合物3在乙醇溶液中，加入鹽酸脫除乙?；玫交衔?；

步驟4，化合物4與3-溴丙醇反應，縛酸劑是有機或無機堿，反應得到化合物5；

步驟5，化合物5與a-R-(+)苯乙胺反應，縛酸劑是有機或無機堿，反應完成后進一步以低級醇為溶劑，拆分異構體得到化合物6；

步驟6，化合物6以Pd/C為催化劑，氫化得到化合物7；

步驟7，化合物7與溴發生溴化反應得到化合物8；

步驟8，化合物8與氰化亞銅反應，得到目標化合物1。

2.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟1中，催化劑為氫氧化鈉；反應溫度為10-30℃；反應時間為10-15h。

3.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟2中，催化劑為無水三氯化鋁；反應溫度為8-12℃；反應溶劑選自二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或鄰二氯苯。

4.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟3中，反應的回流溫度為70-80℃。

5.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟4中，縛酸劑為碳酸鉀；反應時間為15-20h；反應溶劑選自乙腈、THF、DMF、甲苯或無水乙醇。

6.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟5中，縛酸劑為三乙胺；反應溶劑選自甲醇、無水乙醇或異丙醇。

7.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟6中，氫氣壓力為2-4MPa；氫化溫度為50-55℃。

8.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟7中，反應體系為溴/甲醇；反應溫度為-5-0℃；反應時間為1-1.2h。

9.根據權利要求1所述的R-5-(2-氨基丙基)-1-(3-羥基丙基)-7-腈基吲哚啉的制備方法，其特征在于：步驟8中，化合物8與CuCN的摩爾比為1:2；反應溫度為55-65℃；反應時間為10-16h。