[發明專利]一種含神經生長因子的水凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 201711452347.X
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108126186B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 張文宇;白羊;章永壘;陳勝亮;黃奮飛;陳星;阮卡;葛平輝
• 申請（專利權）人: 未名生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K9/06;A61K47/10;A61K47/42;A61K47/32;A61K47/18;A61P17/02
• 代理公司: 廈門市精誠新創知識產權代理有限公司 35218
• 代理人: 秦華

本發明公開了一種含神經生長因子的水凝膠及其制備方法。組成為卡波姆980，丙三醇，丙二醇，聚維酮K30，尼泊金甲酯，EDTA?2Na，氮酮，人血白蛋白，甘露醇和蛋白，余量為水。所述水凝膠具有簡單實用、穩定性及療效好的特點，可進一步應用于壓力性潰瘍等難愈性潰瘍的治療。

技術領域

本發明涉及生物制劑領域，尤其涉及一種含神經生長因子的水凝膠的制備方法。

背景技術

神經生長因子(Nerve Growth Factor，NGF)作用廣泛，其中β亞單位是神經生長因子的活性區。目前商品化的m-βNGF如恩經復是從成年雄性小鼠頜下腺分離和純化獲得。神經生長因子廣泛應用眼科、神經外科、骨科、神經內科、兒科、內分泌科中的神經萎縮、神經變性、外傷修復等疾病的治療，但目前尚無外用的神經生長因子的相關產品上市。

壓力性潰瘍(Pressure Ulcer，PU)也稱褥瘡，是由外部壓力引起血液和淋巴液流動受阻所致的皮膚及其以下組織的局部缺血性損傷，其是臨床最常見并發癥之一。隨著我國人口老齡化的快速發展，造成各種慢性病的發生率增高，此外醫療技術的提高使大量危重病人得以救治，導致伴隨并發癥的病人數量增多，因此目前壓力性潰瘍的發病率日益升高。和其他給藥途徑相比，局部治療壓力性潰瘍更易于應用且具有更少的副作用。另外，和其他藥物相比，具有更短半衰期的局部藥物具有更好的安全性。

文獻研究證實，神經生長因子的局部用藥能引起神經功能的逐步恢復，如痛覺敏感性的再現。另有證據表明，神經生長因子能刺激血管的形成和角質形成細胞的生長和分化。神經生長因子可能有助于壓力性潰瘍傷口的恢復，通過對其它神經營養因子直接或間接的作用刺激角質形成細胞增殖和新生血管形成，從而加快傷口的愈合。

因此，外用神經生長因子治療壓力性潰瘍等難愈性潰瘍中具有較大的潛在價值。開發外用劑型如含神經生長因子水凝膠劑意義重大。

中國專利CN200310120873.8公開了一種神經生長因子外用藥劑，其中凝膠劑的增稠劑為卡波姆940，保濕劑為單獨使用丙二醇(或單獨使用丙三醇)，主藥為東北長白山蝮蛇蛇毒神經生長因子。但是，該凝膠劑的主藥來源為東北長白山蝮蛇蛇毒，其來源受到限制，且蛇毒神經生長因子潛在的免疫原性，具有一定的臨床風險。該凝膠劑基質使用的卡波姆940，其苯含量超標，有潛在的致癌風險，已不符合FDA和美國國家處方集的要求，需要使用安全無毒的新輔料代替。文獻研究指出，確保潰瘍處等作用部位的濕性愈合要求對加速潰瘍愈合具有重要的意義，使用多種保濕劑組合使用能在多種情況下維持外用制劑的保濕性。但該凝膠劑單獨使用丙二醇或單獨使用丙三醇的保濕效果未經驗證，可能導致不能滿足潰瘍處等作用部位的濕性愈合要求。

此外，在未加或蛋白保護劑不足的情況下，大部分蛋白類包括神經生長因子的生物學活性會迅速衰減。而該凝膠劑缺乏必須的蛋白保護劑，造成水凝膠內神經生長因子蛋白的生物學活性穩定性欠佳。此外，特別需要指出的是，凝膠劑中增稠劑(如該水凝膠使用的卡波姆940)結構致密，使藥物活性分子或蛋白難以釋放，導致外用水凝膠制劑療效不佳。

綜上，傳統凝膠劑在多方面存在不足，尤其是神經生長因子作為一種蛋白，其難以從水凝膠中釋放到潰瘍面而發揮療效，臨床療效欠佳。且保持含神經生長因子水凝膠的長期的生物學活性穩定也是工業化關鍵之一。

因此，臨床上急需新型的安全性更高、蛋白活性更穩定、釋放更完全、能確保濕性愈合的新型神經生長因子水凝膠劑出現，其具有重要的臨床和工業化價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種簡單實用、穩定性及療效好的水凝膠劑及其制備方法，并進一步應用于壓力性潰瘍等難愈性潰瘍的治療。

為實現上述目的，本發明提供一種含有蛋白的水凝膠，其特征在于，組成為卡波姆980，丙三醇，丙二醇，聚維酮K30，尼泊金甲酯，EDTA-2Na，氮酮，人血白蛋白，甘露醇和蛋白，余量為水。