[發明專利]一種納米藥物組合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201711451072.8
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN108245484B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 吳雁;王絢;趙彩艷
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K31/404;A61K31/02;A61K47/62;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;陳征

本發明涉及納米藥物組合物及其制備方法，所述納米藥物組合物由兩親性聚合物、疏水性藥物、親水性藥物經乳化反應制得；其中，兩親性聚合物為聚乙二醇?聚ε己內酯與經腫瘤細胞穿透肽Cys?Arg?Gly?Asp?Lys修飾的聚乙二醇?聚ε己內酯按4/1混合的產物；所述疏水性藥物為IR780；所述親水性藥物為全氟辛基溴。本發明的制備方法簡單易行，所提供的制備方法解決了納米藥物組合物中親水性藥物和疏水性藥物的復配問題，并且通過本發明方法制得的納米藥物組合物通過體外活性氧檢測，動物實驗等，顯示出良好的光動力治療效果。

技術領域

本發明涉及藥物制備領域，具體涉及納米藥物組合物及其制備方法。

背景技術

光動力治療是一種非侵入性的治療方式。光敏劑在激光照射下可將腫瘤周圍的氧氣分子轉化為毒性活性氧態(ROS)，進而殺死腫瘤細胞。光動力治療廣泛應用于很多惡性或非惡性癌癥治療中。然而，光動力治療目前受到光敏劑在腫瘤部位滲透深度的限制。其原因是腫瘤組織以及致密的腫瘤基質間的組織液壓力阻礙了治療劑進入到深層并且缺氧的細胞層，然而這部分細胞在腫瘤轉移代謝中起著很重要的作用。此外，活性氧的活性時間極短并且擴散受限，明顯一大部分體積的腫瘤不會受毒性活性氧損傷。此外，腫瘤微環境中的內氧張力是另一個影響光動力治療療效的決定性因素。當腫瘤無節制的增殖時，腫瘤內部的血管必然會變得貧瘠，遠遠超出了氧氣的供應，導致腫瘤急性缺氧。光動力治療過程中，通過氧氣的消耗和血管損傷加重腫瘤的缺氧狀態。當藥物到達腫瘤部位，由于腫瘤深層組織缺氧的特性，光動力療效將受氧氣供應不足而被大大限制。因此，目前我們亟待解決的問題是，如何將有效濃度的光敏劑滲入到腫瘤內部，并能夠將光動力產生的活性氧精確分配到整個腫瘤內部。

發明內容

本發明的目的在于提供一種納米藥物組合物的制備方法以及由本發明提供的方法制得的納米藥物組合物，一并提供其納米藥物組合物用以制備治療腫瘤的藥物的應用。

本發明根據兩親性聚合物通過雙乳法形成水包油包水的納米膠束的原理，將親水性的藥物和疏水性的藥物分別包載在納米囊的不同囊層，從而實現親水性藥物與疏水性藥物的共遞載，解決了納米藥物中親水性藥物與疏水性藥物的復配問題。

為達到上述目的，本發明采用如下的技術方案：

一種納米藥物組合物的制備方法，如下：

將兩親性聚合物、疏水性藥物、親水性藥物經乳化反應即得；

其中，兩親性聚合物為聚乙二醇-聚ε己內酯與腫瘤細胞穿透肽Cys-Arg-Gly-Asp-Lys修飾的聚乙二醇-聚ε己內酯以4/1混合的產物。Cys-Arg-Gly-Asp-Lys(CRGDK)是一種腫瘤細胞穿透肽，能夠提高納米粒子對腫瘤的滲透性。如果有充足的氧氣與光敏劑一起按需運送到腫瘤內部缺氧部位，將會提高光動力治療的深度并促進根除更深層腫瘤。考慮到這一點，開發出一個精確靶向的深層腫瘤穿透與氧氣自給自足結合的納米粒子。選擇聚乙二醇(PEG)-聚ε己內酯(PCL)作為載體，是由于其優良的生物相容性以及生物可降解性。

所述疏水性藥物可選擇具有良好光敏效果且水溶性較好的藥物，優選IR780。

所述親水性藥物可選擇具有較高儲氧能力且良好生物相容性的藥物，優選全氟辛基溴(PFOB)，PFOB是一種既不溶于水又不溶于有機溶劑的具有較高儲氧能力且良好生物相容性的藥物，在本發明中，將其作為親水性藥物，使用包載親水性藥物的方法對其包載，并得到良好的包載效果。

整體地，上述技術方案是通過將PFOB于IR780一起包載進入PEG-PCL納米顆粒內部，在CRGDK對納米顆粒表面的修飾下，能夠使納米顆粒進入到腫瘤的更深層次并且均勻分布在腫瘤組織的間隙中。在缺氧區，納米顆粒中的PFOB持續提供氧氣滿足光動力過程中的氧氣消耗，從而達到耗盡整個腫瘤組織的最佳療效。

具體步驟包括(僅包括以下步驟)：