[發明專利]一種β晶型西洛多辛的制備方法

有效

• 申請號: 201711449366.7
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN107903201B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 屠勇軍;朱國榮;舒波;楊會林;王臻
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;王惠

本發明涉及一種β晶型西洛多辛的制備方法，包括以下步驟：(1)將西洛多辛與異丙醇混合得混合物；(2)將所述混合物升溫使所述西洛多辛溶解清澈，得西洛多辛澄清溶液，將所述西洛多辛澄清溶液滴入預熱至與該所述西洛多辛澄清溶液溫差小于或者等于10℃的正庚烷中；(3)所述西洛多辛澄清溶液滴加完畢后得混合液，將該混合液保溫老化；(4)將老化后的混合液降溫至0～10℃析晶，得到β晶型西洛多辛晶體。使用本發明方法制備的β晶型西洛多辛純度高、晶型品種單一、產品收率高；且本發明方法高效、重復率穩定、易于操作，特別適用于工業應用。

技術領域

本發明涉及藥物多晶型物的制備，特別是β晶型西洛多辛的制備方法。

背景技術

西洛多辛(Silodosin)是由日本原研橘生和日本第一制藥三共聯合研發銷售的α1-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生。其化學結構式如下：

日本原研橘生專利(公告號：CN1321111C)公開了西洛多辛的三種晶型，分別為α、β、γ晶型。β晶型與α晶型一樣可以作為口服固體藥物的活性成分。該專利提供的方法如下：通過在加熱條件下將西洛多辛的粗晶體溶解在適量的甲醇中，加入作為不良溶劑的石油醚，劇烈攪拌反應混合物，強制并突然使晶體沉淀得到β晶型西洛多辛。這種方法不適合工業化大規模生產，通過強制突然析晶工藝來制備β晶型時，容易導致混晶，從而影響產品的質量。

中國專利(申請號：201010277751)也公開了一種β晶型西洛多辛的制備方法，所述方法將西洛多辛粗品加熱溶于一種或多種醇類溶劑中，或一種或多種醇類與醚類或酮類的混合溶劑中，醇類如甲醇、異丙醇，醚類如異丙醚，酮類如甲基叔丁基酮，然后以冷卻析晶的方式得到β晶型西洛多辛。該制備方法需長時間加熱會造成產品顏色變深，雜質變多。

WO2012147107中也公開了一種類似的β晶型西洛多辛的制備方法，所述方法為：將西洛多辛粗品加熱至70℃～75℃溶于乙酸異丙酯或甲基異丁酮中，再冷卻得到β晶型西洛多辛。該法加熱溫度過高，在空氣氛圍中有氧條件下，導致結晶過程中西洛多辛氧化雜質增加。

CN103159664公開了一種β晶型西洛多辛的制備方法，所述β晶型由西洛多辛粗品的乙酸乙酯溶液直接降溫到-20℃～30℃結晶獲得，由于西洛多辛在乙酸乙酯中溶解度較高，導致結晶收率較低，放大生產成本較高。

因此需要一種新的β晶型西洛多辛的制備方法，以解決現有技術方法易出現晶體爆析而產生混晶、空氣氣氛下結晶導致雜質增加以及結晶收率不高、放大生產成本較高的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種β晶型西洛多辛的制備方法，該方法高效、穩定、易于操作，不會因晶體爆析而產生混晶、所得結晶雜質少、收率高，使該方法適于工業應用。

為了實現上述目的，本發明提供了一種β晶型西洛多辛的制備方法，包括以下步驟：

(1)將西洛多辛與異丙醇混合得混合物；

(2)將混合物升溫使西洛多辛完全溶解清澈，得西洛多辛澄清溶液，將所得西洛多辛澄清溶液滴入預熱至與該西洛多辛澄清溶液溫差小于或者等于10℃的正庚烷中；

(3)西洛多辛澄清溶液滴加完畢后得到混合液，將該混合液保溫老化；

(4)將老化后的混合液降溫至0～10℃析晶，得到β晶型西洛多辛晶體。

在本發明的一些實施方案中，本發明的制備方法包括以下步驟：

(1)將西洛多辛與異丙醇混合得混合物；

(2)攪拌下，將所述混合物升溫使所述西洛多辛溶解清澈，并保溫0.5～1h，得西洛多辛澄清溶液，將所述西洛多辛澄清溶液滴入預熱至與該所述西洛多辛澄清溶液溫差小于等于10℃的正庚烷中；