[發(fā)明專利]一種制備噁拉戈利中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711445252.5
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN109970663B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇虎;郭效文;梁玉坤;石凱強;楊錦濤;何康;陶安平;黃魯寧;安建國;陳茜;顧虹
• 申請（專利權(quán)）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司;浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 北京柏杉松知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

本發(fā)明涉及一種噁拉戈利鈉中間體(式IV)的制備方法，所述方法通過下面的路線制備，該方法操作簡捷安全，收率良好，同時環(huán)境污染小，有很好的經(jīng)濟效應(yīng)，適宜工業(yè)生產(chǎn)，其中R代表C1?4取代或不取代的芐基、烯丙基。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備噁拉戈利中間體的方法。

技術(shù)背景

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科的常見病、多發(fā)病，為生育期婦女常見的一種良性浸潤性疾病，屬婦科疑難病之一。中年婦女患病率約為15％；其發(fā)病年齡多在30－49歲之間。生育期婦女的發(fā)病率，約占不孕癥患者的70％—80％，嚴重影響婦女的身心健康、工作及生育。噁拉戈利(elagolix)是由AbbVie與Neurocrine?Biosciences?Inc(NBIX)合作開發(fā)的一種口服活性非肽促性腺激素釋放激素受體(GnRH)拮抗劑，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。目前該藥物已向美國FDA提交上市申請。

式IV化合物作為制備噁拉戈利關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有文獻報道不多，

CN200480019502報道的合成路線一如下：

該路線使用有毒且易爆的雙乙烯酮，生產(chǎn)安全風(fēng)險較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

WO?2009062087?A1報道的合成路線如下：

該合成路線收率只有63％，我們重復(fù)該路線收率只有57％，該過程收率偏低，造成物料大量浪費，導(dǎo)致成本升高，而且后處理需要過夜攪拌，工序時間長，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。且在式IV中發(fā)現(xiàn)有大量雜質(zhì)存在，該雜質(zhì)純化困難。

由此可見，開發(fā)一種新的噁拉戈利中間體的制備方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備噁拉戈利中間體式IV化合物工藝使用有毒試劑、收率低、后處理麻煩等缺點，提出了本發(fā)明。本發(fā)明主要涉及一種噁拉戈利鈉中間體式IV的制備方法。

本發(fā)明的第一方面涉及一種式IV化合物的制備方法，該制備方法包括：將式I化合物和式II化合物在有機溶劑和水的混合溶劑中進行氨解反應(yīng)，接著在酸催化下關(guān)環(huán)制備得到式IV化合物；

其中R選自直鏈或支鏈的C1-C4取代基、芐基和烯丙基。

優(yōu)選地，所述的非質(zhì)子有機溶劑選自甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)的一種或幾種；更優(yōu)選地所述的有機溶劑為甲苯；

優(yōu)選地，所述的有機溶劑與水的體積比為1：0.1～2；

優(yōu)選地，所述的式I化合物、式II化合物及混合溶劑的質(zhì)量體積比為1.5-2.0；

優(yōu)選地，該制備方法反應(yīng)溫度為60-120℃；

優(yōu)選地，所述的酸為對甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸二氫鈉，更優(yōu)選為對甲苯磺酸；

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，按照現(xiàn)有文獻WO?2009062087A1的方法在式III化合物合成中采用甲苯做反應(yīng)溶劑時，再進行酸化反應(yīng)，會有大量的式IV-imp雜質(zhì)生成，且該雜質(zhì)跟式IV化合物的雜質(zhì)極性比較相近，需要多次結(jié)晶才能去除，但不能完全去除，后處理麻煩，且造成物料浪費

我們經(jīng)過多次試驗發(fā)現(xiàn)在式III化合物合成中使用有機溶劑和水的混合溶劑做反應(yīng)溶劑時，可以使反應(yīng)生成的式III-imp雜質(zhì)在水的存在下重新轉(zhuǎn)化成原料式I和式II，進而使原料能夠進一步的充分轉(zhuǎn)化成式III和式IV，減少式IV-imp雜質(zhì)生成，提高了原料利用率，進而提高了收率，收率提高明顯；且反應(yīng)溶劑水與有機溶劑易于回收，減少物料三廢處理成本；本反應(yīng)條件溫和，具有后處理簡單，收率高，易于工業(yè)化等優(yōu)點。該反應(yīng)機理如下：