[發(fā)明專利]1;2-二氫苯并[4;5]咪唑并[1;2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的合成

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711440250.7
• 申請(qǐng)日: 2017-12-27
• 公開（公告）號(hào): CN108314687A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐志剛;陳中祝;唐典勇;孟江平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶文理學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種1,2?二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2?a]吡嗪?3（4H）?酮衍生物的制備方法，本發(fā)明利用Ugi反應(yīng)為基礎(chǔ)，首先在酸性條件下脫保護(hù)，利用微波輔助關(guān)環(huán)，得到的苯并咪唑類產(chǎn)物。經(jīng)過簡(jiǎn)單的后處理，再在堿性條件下，得到具有潛在抗腫瘤活性的1,2?二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2?a]吡嗪?3（4H）?酮衍生物，該方法與傳統(tǒng)方法相比，具有原料易得，合成工藝簡(jiǎn)短，后處理簡(jiǎn)單，收率較高等特點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于新化合物制備方法領(lǐng)域，尤其是一種1,2-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的合成方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

苯并咪唑并吡嗪酮類衍生物一般具有較好的生物活性，具有抗腫瘤和抗菌活性。前期研究結(jié)果顯示：取代的多環(huán)芳基與雜芳基吡嗪酮化合物，可以抑制凝血級(jí)聯(lián)的絲氨酸蛋白酶，可以抑制血小板聚集物的形成、纖維蛋白的生成、血栓等有關(guān)血液和血管的阻塞疾病，也可以預(yù)防或治療血管中的凝塊，在治療學(xué)上可用于治療或預(yù)防不穩(wěn)定的絞痛、心肌梗塞、心房纖維性顫動(dòng)、深靜脈血栓形成等血液血管疾病。該化合物的合成主要采用傳統(tǒng)的合成方法，合成步驟較長(zhǎng)，工藝復(fù)雜。近年來化學(xué)家們一直在嘗試不同的合成方法，其中利用多組分反應(yīng)在此類化合的合成中得到了很好的利用。有報(bào)道稱（Synlett, 2014, 25, 225-228），可以使用Boc保護(hù)的氨基酸作為多組分反應(yīng)的原料，然后和酯基在酸性條件下縮合得到該類化合物。還有報(bào)道是采用的Boc保護(hù)的異氰作為原料（Tetrahedron Letters, 2015,56, 4616-4618），首先合成苯并咪唑環(huán)，然后再關(guān)環(huán)得到該類化合物。本發(fā)明是利用價(jià)格便宜易得的溴乙酸為原料，通過與苯并咪唑環(huán)縮合，得到苯并咪唑并吡嗪酮類衍生物。此方法與其他方法對(duì)比，表現(xiàn)為原料易得，合成工藝簡(jiǎn)短，后處理簡(jiǎn)單，收率較高等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供1,2-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明具有后處理操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、合成路線短、收率較高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的合成路線，提供一種新的1,2-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的合成方法。

1.一種1,2-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：

。

2. 其中1所述的1,2-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物，其所述的R₁為氫原子、甲基和鹵素；R₂為碳數(shù)為1-6的烷基、苯基取代基；R₃ 為碳數(shù)為1-6的烷基、芳基和雜芳基。

3. 一種1,2-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物的制備方法,其特征在于：利用多組分Ugi反應(yīng)得到的化合物在不需要提純的前提下，采用10%三氟乙酸和二氯乙烷的酸性溶液溶解，微波輔助反應(yīng)，在60℃的條件下反應(yīng)10分鐘，就可以得到脫Boc保護(hù)的苯并咪唑類化合物。然后該化合物在碳酸鉀的堿性條件下，再次通過微波輔助反應(yīng)，80℃的條件下反應(yīng)10分鐘，得到目標(biāo)產(chǎn)物，此反應(yīng)過程短，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單。

4. 而且，合成路線如下：

。

5. 所述的1,2-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3（4H）-酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。