[發(fā)明專利]一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201711436884.5 | 申請日： | 2017-12-26 |
| 公開（公告）號： | CN108096196A | 公開（公告）日： | 2018-06-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 董瀟;杜軍;田芳芳 | 申請（專利權(quán)）人： | 齊魯天和惠世制藥有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/19 | 分類號： | A61K9/19;A61K47/02;A61K47/18;A61K31/431;A61K31/43;A61P31/04 |
| 代理公司： | 濟南誠智商標專利事務(wù)所有限公司 37105 | 代理人： | 韓百翠 |
| 地址： | 250105 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 美洛西林鈉 舒巴坦鈉 舒巴坦 注射 滴加 碳酸氫鈉溶液 美洛西林 制備 除二氧化碳 酸度穩(wěn)定性 貯存穩(wěn)定性 除菌過濾 凍干制劑 碳酸氫鈉 抽真空 真空抽 凍干 投料 原粉 | ||
本發(fā)明公開了一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的制備方法，該方法為：在配料罐內(nèi)先投入美洛西林，滴加碳酸氫鈉溶液；滴加完畢后加入舒巴坦，再次滴加碳酸氫鈉溶液；投料完畢，開啟真空抽除二氧化碳氣體，再調(diào)節(jié)pH6.0?6.5；然后加入EDTA溶液，攪拌15?30分鐘后，重新抽真空，并維持pH 6.0?6.5；除菌過濾，凍干得注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉凍干制劑原粉。該方法采用美洛西林、舒巴坦和碳酸氫鈉為原料進行反應(yīng)生成美洛西林鈉舒巴坦鈉，并在反應(yīng)液中加入EDTA增加產(chǎn)品的酸度穩(wěn)定性，最終得到一種美洛西林鈉、舒巴坦含量符合要求且貯存穩(wěn)定性好的注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
美洛西林鈉舒巴坦鈉是目前臨床常用的復(fù)方制劑。美洛西林鈉屬青霉素類廣譜抗生素，主要通過干擾細菌細胞壁的合成而起殺菌作用；舒巴坦鈉除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其它細菌無抗菌活性，但是舒巴坦鈉對由β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦鈉可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，舒巴坦鈉與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。體外試驗表明，美洛西林鈉舒巴坦鈉合用，可增強對多種產(chǎn)酶菌株和金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的抗菌作用；與美洛西林鈉單藥比較，本品對不動桿菌屬、糞產(chǎn)堿桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌等的抗菌作用均有不同程度的增強。
目前美洛西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑制備過程中存在的問題有：1)目前大都是將美洛西林鈉和舒巴坦鈉無菌原料藥粉末直接混合，容易造成混合不均勻，即使混合均勻，由于振動等原因也容易導(dǎo)致分層；2)目前市場上的注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉凍干制劑在貯存24個月后，美洛西林鈉含量、舒巴坦鈉含量、以及pH均有不同程度的降低，其產(chǎn)品的穩(wěn)定性有待進一步改善；3)目前市場上的注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉凍干制劑，美洛西林鈉和舒巴坦鈉配比都是4：1；產(chǎn)品單一，不能滿足市場對多樣化的要求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的制備方法。該方法采用美洛西林、舒巴坦和碳酸氫鈉為原料進行反應(yīng)生成美洛西林鈉舒巴坦鈉，并在反應(yīng)液中加入EDTA增加產(chǎn)品的酸度穩(wěn)定性，最終得到一種美洛西林鈉、舒巴坦含量符合要求且貯存穩(wěn)定性好的注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的制備方法，其特征是，
1)在配料罐內(nèi)先投入美洛西林，滴加碳酸氫鈉溶液；滴加完畢后加入舒巴坦，再次滴加碳酸氫鈉溶液；在整個過程中控制溫度5-10℃，控制投料過程中pH≤7.0；
2)投料完畢，開啟真空抽除二氧化碳氣體，投料結(jié)束1小時后讀取pH，然后調(diào)節(jié)pH6.0-6.5，控制反應(yīng)時間為自投料完畢3-5h；
3)加入EDTA溶液，攪拌15-30分鐘后，重新抽真空，并維持pH 6.0-6.5；
4)除菌過濾，凍干得注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉凍干制劑原粉。
優(yōu)選的，所述產(chǎn)物中美洛西林鈉和舒巴坦鈉的質(zhì)量比為8：1或者4：1。更有選為8：1，其中美洛西林用量(Kg)：W×8/9÷(1－水分)÷(美洛西林含量-A％)；A:根據(jù)工藝標準調(diào)整系數(shù)。舒巴坦用量(Kg)：W×1/9÷(1－水分)÷含量×1.025。W為產(chǎn)物中美洛西林鈉和舒巴坦鈉質(zhì)量(折純)。
優(yōu)選的，碳酸氫鈉溶液的濃度為12-16wt％。
優(yōu)選的，投入美洛西林后滴加的碳酸氫鈉溶液中碳酸氫鈉與美洛西林的質(zhì)量比為1：6.4-6.5，更有選為1：6.445；投入舒巴坦后滴加的碳酸氫鈉溶液中碳酸氫鈉與舒巴坦的質(zhì)量比為1：3.55-3.65，更優(yōu)選為1：3.58。
優(yōu)選的，所述EDTA與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1.00-1.50：1000。
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