[發(fā)明專(zhuān)利]一種多功能靶向納米熒光探針及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711434299.1
• 申請(qǐng)日: 2017-12-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108210938B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃艷琴;趙永康;陳昊;孫麗潔;劉興奮;范曲立;黃維
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京郵電大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K49/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K49/00;A61K47/36;A61K45/00;A61K31/4745;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 葉連生

本發(fā)明公開(kāi)了一種多功能靶向納米熒光探針及其制備與應(yīng)用。首先將疏水性的雙光子共軛寡聚物通過(guò)含二硫鍵的側(cè)鏈接枝到親水性的腫瘤靶向生物分子透明質(zhì)酸，得到兩親性聚合物；該兩親性聚合物可通過(guò)超分子自組裝形成納米熒光探針，同時(shí)負(fù)載抗腫瘤藥物；該納米熒光探針及藥物載體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)抗降解能力強(qiáng)，具有更高的穩(wěn)定性，而到達(dá)腫瘤細(xì)胞時(shí)由于被高表達(dá)的還原性物質(zhì)谷胱甘肽、透明質(zhì)酸酶降解產(chǎn)生熒光增強(qiáng)響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)靶向雙光子熒光成像，并引發(fā)所負(fù)載藥物的快速釋放，使抗腫瘤藥物更高效的發(fā)揮治療作用。制備的多功能靶向納米熒光探針及藥物載體能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向激光共聚焦雙光子熒光成像和藥物輸送，并對(duì)藥物的釋放進(jìn)行實(shí)時(shí)、無(wú)損的監(jiān)測(cè)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于熒光成像材料、生物載藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及將雙光子共軛寡聚物和透明質(zhì)酸結(jié)合制備多功能納米熒光探針及藥物載體,以及它們?cè)跓晒馍锍上瘛⑸镙d藥技術(shù)方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

雙光子共軛材料因其能夠同時(shí)吸收兩個(gè)光子從而實(shí)現(xiàn)熒光發(fā)射，因此這種材料通常的雙光子激發(fā)波長(zhǎng)都在近紅外波段，雙光子熒光成像能夠具有更好的穿透深度，降低背景雜散光的干擾，同時(shí)由于近紅外波段的光的能量更低還能夠減少對(duì)生物組織的損害。雙光子水溶性共軛材料實(shí)現(xiàn)雙光子吸收的同時(shí)還具有水溶性，能夠在水溶液中保持較強(qiáng)的熒光強(qiáng)度，具有這些優(yōu)異性質(zhì)的熒光材料能夠很好地作為熒光探針應(yīng)用到生物體內(nèi)。

HA及其衍生物在制藥和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面具有廣泛的應(yīng)用，它是生物內(nèi)的一種天然線性多糖，在生物體的功能上有著重要作用，如穩(wěn)定和組織細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附性，并介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化。在多種腫瘤細(xì)胞的表面有HA受體(CD44和RHAMM)過(guò)度表達(dá)，HA還有多個(gè)官能團(tuán)可用于化學(xué)修飾，已有許多研究利用HA的親水性和腫瘤靶向能力進(jìn)行抗癌藥物遞送。

一些研究表明，從達(dá)到病理部位的納米載體快速釋放藥物可以提高治療效果，降低癌細(xì)胞耐藥概率。腫瘤組織處的生理環(huán)境與正常組織相比較具有很大的差異，如pH值呈酸性，腫瘤細(xì)胞過(guò)量表達(dá)還原性谷胱甘肽(GSH)、透明質(zhì)酸酶(HAase)等。基于此，本發(fā)明利用還原性GSH能夠?qū)⒋驍喽蜴I,HAase能夠降解透明質(zhì)酸這些特性，將雙光子共軛寡聚物和透明質(zhì)酸結(jié)合，制備了一種具有多重響應(yīng)的多功能靶向納米熒光探針及藥物載體。該納米熒光探針及藥物載體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)抗降解能力強(qiáng)，具有更高的穩(wěn)定性，而到達(dá)腫瘤細(xì)胞時(shí)納米粒子由于被GSH、HAase降解產(chǎn)生熒光增強(qiáng)響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)靶向雙光子熒光成像，并引發(fā)所負(fù)載藥物的快速釋放，使抗腫瘤藥物更高效的發(fā)揮治療作用。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問(wèn)題：本發(fā)明的目的在于提出一種多功能靶向納米熒光探針及其制備與應(yīng)用，并且提出其在熒光生物成像和生物載藥技術(shù)方面的應(yīng)用。該類(lèi)多功能靶向納米熒光探針不但能夠靶向輸送藥物，還能通過(guò)還原性響應(yīng)或酶降解實(shí)現(xiàn)藥物快速釋放，同時(shí)還具有靶向雙光子熒光成像的功能，從而使其在熒光成像和生物載藥方面有著潛在的廣泛應(yīng)用前景。

技術(shù)方案：本發(fā)明的一種多功能靶向納米熒光探針，將疏水性的雙光子共軛寡聚物通過(guò)含二硫鍵的側(cè)鏈接枝到親水性的腫瘤靶向生物分子透明質(zhì)酸HA上，得到兩親性聚合物；該兩親性聚合物通過(guò)超分子自組裝形成納米熒光探針，同時(shí)負(fù)載抗腫瘤藥物；該納米熒光探針能對(duì)腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的還原性物質(zhì)谷胱甘肽GSH、透明質(zhì)酸酶HAase產(chǎn)生熒光增強(qiáng)的響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)熒光成像并釋放藥物。

其中，

所述的兩親性聚合物具有如下分子式：

其中，9位取代的芴基為電子給體,簡(jiǎn)稱(chēng)D，烯鍵為共軛橋，窄帶隙的芳香雜環(huán)Ar為電子受體，簡(jiǎn)稱(chēng)A，組成一種D-π-A-π-D的共軛結(jié)構(gòu)，具有雙光子吸收性質(zhì)；R選自下列基團(tuán)：R₁CONH，這里R₁為下列基團(tuán)中的一種：烷基、烷氧基；R’選自下列基團(tuán)R₂COOH，R₂為下列基團(tuán)中的一種：烷基、烷氧基；Ar為4,7-雙(苯-2基)-2,1,3-苯并噻二唑基團(tuán)或4,7-雙(噻吩 -2基)-2,1,3-苯并噻二唑基團(tuán)中的一種，HA為透明質(zhì)酸。