[發明專利]一種高靈敏度水溶性樹枝狀大分子F19顯影劑的制備及其應用

有效

• 申請號: 201711432657.5
• 申請日: 2017-12-26
• 公開（公告）號: CN108129673B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 江中興;薄少偉
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C08G83/00
• 分類號: C08G83/00;C08G65/331;C08G65/333;C09K11/06;A61K49/12
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 薛玲

本發明公開了一種高靈敏度水溶性樹枝狀大分子F19顯影劑的制備及其應用，屬于有機化學合成與醫藥化工領域。本發明的F19顯影劑以簡單易得的季戊四醇為起始原料，首先通過單烷基化和Williamson醚合成的方法引入丙烯基和聚乙二醇，然后通過氧化得到親水鏈部分；另一部分從季戊四醇出發，通過單烷基化引入丙烯酸叔丁酯，通過Mitsunobu反應引入全氟叔丁醇，接著通過一系列的酰胺化、脫保護，引入親水鏈部分得到水溶性的含氟片段部分；最后通過酰胺縮合將功能性母核與含氟片段組裝起來，得到F19顯影劑。本發明方法反應簡單高效、條件溫和，制備得到的顯影劑靈敏度高、水溶性好并且生物相容性好，可應用于體內的F19MRI成像和藥物的可視化傳遞與緩釋等領域。

技術領域

本發明涉及核磁共振成像顯影劑領域，具體涉及一種高靈敏度水溶性樹枝狀大分子F19顯影劑的制備及其應用。

背景技術

磁共振成像(MRI)技術是臨床上非常重要的醫學成像手段，目前已廣泛應用于臨床疾病的檢測、診斷以及藥物的療效評估，隨著MRI的快速發展，該項技術在生物醫學領域方面的應用將越來越廣泛，在揭示生命的奧秘以及自然科學研究方面發揮突出的作用。

¹⁹F MRI技術作為一種新興的成像技術，由于本身具有的優勢，如無電離輻射和背景干擾，可提供體內含氟分子的分布、形態和量化信息，適合化學生物學研究、藥物開發、疾病定量診斷和個性化藥物治療等，逐漸成為近年來的研究熱點。

樹枝狀大分子具有精確的分子結構，高度的幾何對稱性，分子內存在空腔可以用于裝載藥物，分子本身具有納米尺寸可用于藥物的傳遞。由于本身的這些特性，樹枝狀大分子特別適合作為藥物傳遞系統應用于體內來進行藥物的傳遞。通過將氟引入到樹枝狀大分子化合物中得到可以可以應用于體內的¹⁹F MRI顯影劑，從而可以將其作為藥物載體并應用于體內，以實現藥物在體內的可視化追蹤與治療。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高靈敏度水溶性樹枝狀大分子F19顯影劑的制備及其應用。本發明提供的水溶性樹枝狀大分子F19顯影劑具有單一的F19 NMR信號，較短的弛豫時間，較高的F19 MRI靈敏度以及較好的生物相容性。該樹枝狀大分子制備方法簡單，條件溫和，可大量制備，非常適合作為藥物載體在體內進行藥物的傳遞與可視化追蹤。

本發明提供的高靈敏度水溶性樹枝狀大分子F19顯影劑的制備及其應用，其特征在于，結構式如式1所示：

其中聚乙二醇鏈的長度n為6～100的正整數；

樹枝狀片段的個數m為1～10的正整數；

分子結構中的R基團為熒光母核、靶向基團等或者如下式R₁，R₂的結構：

優選地，所述R基團為熒光母核時，所述R基團包括：BODIPY(氟化硼二吡咯)、四苯乙烯、四苯基卟啉、羅丹明B。

優選地，所述靶向基團包括：葉酸、生物素、透明質酸。

本發明提供的高靈敏度水溶性樹枝狀大分子F19顯影劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)以季戊四醇為起始原料，通過單烷基化和威廉姆遜(Williamson)醚合成的方法引入丙烯基和聚乙二醇，然后通過氧化得到親水鏈部分；

(2)另一部分從季戊四醇出發，通過單烷基化引入丙烯酸叔丁酯，通過光延(Mitsunobu)反應引入全氟叔丁醇，接著通過酰胺化、脫保護，引入步驟(1)所得親水鏈部分得到水溶性的含氟片段部分；

(3)最后通過酰胺縮合將含R基團的功能性母核與步驟(2)得到的含氟片段連接起來，得到F19 MRI顯影劑。