[發(fā)明專利]一種卡泊三醇中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711420375.3
• 申請日: 2017-12-25
• 公開（公告）號: CN108147954B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設計）人: 鄧青均;李倫;唐朝軍
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: C07C45/68
• 分類號: C07C45/68;C07C49/653
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發(fā)明屬于藥物合成研究領域，具體涉及一種卡泊三醇中間體的制備方法。卡泊三醇中間體IV的制備方法為原料I和原料Ш在溶劑和氧化劑的存在下發(fā)生氧化和WITTIG反應，得到卡泊三醇中間體IV。本發(fā)明的制備方法避免了中間體II不穩(wěn)定，在蒸餾和柱純化很容易被破壞，反應放大時收率會大大下降的問題，本發(fā)明通過一鍋法的方式以由I和III為原料，在氧化劑的存在下氧化反應和WITTIG反應同時進行得到IV；解決了中間體II不穩(wěn)定，放大困難的問題，同時保證了原料I到中間體IV的收率和質量。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成研究領域，具體涉及一種卡泊三醇中間體的制備方法。

背景技術

卡泊三醇是維生素D的衍生物，能抑制皮膚細胞(角朊細胞)的過度增生和誘導其分化，從而使銀屑病皮膚細胞的增生及分化異常得以糾正，是對尋常型銀屑病的局部治療。

中間體IV為卡泊三醇重要中間體，其結構式如下：

V與VI反應生成卡泊三醇在文獻CN1938268中有報道。文獻Organic Letters,2017,vol.19,#14p.3911-3914和Tetrahedron Letters,2010,vol.51,#34p.4501-4504報道了可通過DMP及BIAB氧化獲得II，但都必須經過后處理蒸餾和柱純化才能得到，中間體II不穩(wěn)定，在蒸餾和柱純化很容易被破壞，該反應放大時收率會大大下降，從90％下降至約20％，原因為中間體II被破壞所致，做到中間體IV時收率就很低了。

因此需要開發(fā)一種新的中間體IV的制備方法，這對于實現對卡泊三醇及中間體IV的質量控制、收率保證具有極其重要的意義。

發(fā)明內容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種卡泊三醇中間體IV的制備方法。本發(fā)明通過一鍋法的方式以由I和III為原料，在氧化劑的存在下氧化反應和

WITTIG反應同時進行得到IV；解決了中間體II不穩(wěn)定，放大困難的問題，同時保證了原料I到中間體IV的收率和質量。

為實現上述目的，本發(fā)明的技術方案為：

卡泊三醇中間體IV的制備方法，原料I和原料Ш在溶劑和氧化劑的存在下發(fā)生氧化和WITTIG反應，得到卡泊三醇中間體IV，反應式如下：

中間體IV的制備方法通過原料I氧化成中間體II后與III發(fā)生WITTIG反應得到。中間體IV為卡泊三醇重要中間體，可通過如下方式獲得卡泊三醇：

進一步，所述原料I、氧化劑、原料Ш摩爾比為1:2～4:0.8～3。

作為一種優(yōu)選，所述原料I、氧化劑、原料Ш摩爾比為1:2.2～3:1.1～1.6。

作為一種優(yōu)選，所述原料I、氧化劑、原料Ш摩爾比為1:2.5:1.3。

氧化劑量少，會使產品收率降低，原料III量大，后處理會使產品提取不完全，使收率下降。

進一步，所述溶劑選自二甲基亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的一種或多種；所述氧化劑選自2-碘酰基苯甲酸(IBX)或PCC(Pyridinium Chlorochromate)。

作為一種優(yōu)選，所述溶劑為二甲基亞砜；所述氧化劑為2-碘酰基苯甲酸。

進一步，上述制備方法包括以下步驟：

1)將原料I、原料Ш、溶劑和氧化劑加入反應器中，在-5-25℃下反應1-10h；