[發明專利]一種聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物

有效

• 申請號: 201711418577.4
• 申請日: 2017-12-25
• 公開（公告）號: CN108129652B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 羅容;鄧澤平;成佳;張安林;李虎
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C08G65/333
• 分類號: C08G65/333;C08G65/334;A61K47/60;A61K31/522;A61P35/00
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本發明涉及一種聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物，該衍生物的結構通式如下：其中PEG為聚乙二醇，分子量為1000?10000，其可以具有直鏈、支鏈、星型或者樹型結構；i為1?3的整數；D為硫鳥嘌呤的殘基，其結構為：該聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物因為聚乙二醇的連接，使得硫鳥嘌呤結合物延長了其體內循環半衰期，該發明另一方面展示了聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物作為制備抗腫瘤的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物及其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine，6-TG)為嘌呤類代謝抑制劑，能以脫氧戊糖核苷形式存在于細胞DNA中，以戊糖核苷形式存在于RNA中。它與6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)有交叉耐藥性，但對阿糖胞苷抗藥的腫瘤仍有效。動物實驗證明，6-硫鳥嘌呤和阿糖胞苷合用，毒性低而療效更佳。對阿糖胞苷耐藥的情況下，6-硫鳥嘌呤和阿糖胞苷合用也有利，因當阿糖胞苷抑制正常細胞后，在一定時間內，骨髓已無能力滲入6-TG，而耐藥性的腫瘤細胞DNA合成速度不降，仍可滲入6-TG，結果正常骨髓不受6-TG影響，而腫瘤細胞大量死亡。6-TG和6-MP一樣，其對細胞有絲分裂的影響可被輔酶A所抵消。一般認為6-TG為一細胞周期S相的特異性藥物(CCSA)。6-TG在體內很快變成2-氨基-6-甲基-巰基嘌呤，以6-硫代尿酸形式由尿液排出。

聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)是由環氧乙烷與水或乙二醇逐步發生加成聚合而得到的一類水溶性聚醚。分子中既有醚鏈，又有羥基,故具有獨特的溶解性能,能與水、醇混溶，微溶于醚。PEG在修飾小分子藥物時，可以將它的許多優良特性隨之賦予所形成的新的化合物，如提高被修飾藥物的水溶性、增加生物相容性、蓋上組織分布、降低毒性作用、延長半衰期和增強療效等，特別是一些藥物由于在體內代謝快，半衰期短，多次給藥或為了增加給藥濃度而增加給藥劑量，造成毒副作用增加，使得患者耐受較差，給患者帶來身體不適，此外一些藥物如抗腫瘤、抗血壓藥物的治療需要持續很長時間，反復給藥使不良反應更加嚴重，并易產生抗藥性；而PEG修飾小分子藥物可以解決這一難題，這使得許多療效顯著但由于其疏水性和毒性大等缺點而限制臨床引用的小分子藥物有了新的發展前景。

本發明通過對硫鳥嘌呤的PEG修飾，以增加其水溶性，延長其藥物的體內循環半衰期，降低藥物的毒副作用，提出一種聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物及其制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物及其制備方法及其在抗腫瘤藥物方面的應用，該聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物在體內循環半衰期長，且經過修飾的硫鳥嘌呤毒副作用低。

本發明涉及一種聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物，其結構式為：

其中PEG為聚乙二醇，分子量為1000-10000，其可以具有直鏈、支鏈、星型或者樹型結構，i為1-3的整數；D為硫鳥嘌呤的殘基，其結構為：

進一步地，所述PEG具有以下結構：其中，R為甲基，乙基，異丙基，環己烷，芐基，環氧乙烷，烷氧基、環烷氧基、芳烷基，氨基，羥基或羧基中的一種。

進一步地，所述i為整數3，PEG分子量為2000，R為環氧乙烷。

進一步地，所述聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物具有以下結構：

進一步地，所述聚乙二醇賴氨酸馬來酰亞胺硫鳥嘌呤結合物的合成路線為：

所述步驟1)的化合物1與化合物2反應得到化合物3；