[發明專利]一種雜環脲類吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑中間體制備方法

有效

• 申請號: 201711409931.7
• 申請日: 2017-12-23
• 公開（公告）號: CN108003112B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 高峰;曾賽蘭;潘瑞亮;張六六;蔣軍強;張行行
• 申請（專利權）人: 寧夏藍博思化學技術有限公司
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種雜環脲類吲哚胺?2,3?雙加氧酶抑制劑中間體制備方法。以丙二腈和鹽酸羥胺為原料，經亞硝酸鈉反應得到3?氨基?4?氨基肟基呋咱；隨后采用二苯甲酮對氨基保護，接著與亞硝酸叔丁酯發生重氮化后與3?溴?4?氟苯胺反應得到4?二苯亞甲氨基?N?(3?溴?4?氟苯基)?N’?羥基?1,2,5?噁二唑?3?甲脒；經碳酸酯關環和脫二苯甲酮保護后，生成雜環脲類吲哚胺?2,3?雙加氧酶抑制劑中間體：3?(4?氨基?1,2,5?噁二唑?3?基)?4?(3?溴?4?氟苯基)?1,2,4?噁二唑?5(4H)?酮。本發明提供的方法反應收率高、操作方便、成本低，適合工業化生產。

技術領域：

本發明屬于醫藥中間體合成領域，具體涉及一種雜環脲類吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑中間體，即3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的制備方法。

背景技術：

Epacadostat(INCB024360)是一種有效的選擇性吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑，用于治療IDO1調節異常相關的癌癥和實體瘤如轉移性黑素瘤，卵巢癌和非小細胞肺癌。3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮是合成IDO1抑制劑的重要中間體，結構式如下：

中國專利CN106967004、美國專利US20150133674、WO2017106062報道的3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成方法，主要采用以丙二腈為原料，在鹽酸溶液中經亞硝化后與鹽酸羥胺反應得化合物2；接著在冰醋酸中經重氮化后氯代得化合物3；隨后在NaHCO3作用下與3-溴-4-氟苯胺反應制得化合物5；最后在羰基二咪唑(CDI)作用下得目標產物化合物1。

合成路線如下所示：

該方法存在的問題：化合物2制備化合物3的過程中，由于化合物2的3位的氨基和4位肟上的氨基同時存在，使重氮化時反應選擇性差、收率低，僅有51-53％，導致產品成本難以下降，且容易引入雜質影響產品純度。

發明內容：

為克服以上缺點，本發明目的是提供一種3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的制備方法。以丙二腈和鹽酸羥胺為原料，經亞硝酸鈉反應得到3-氨基-4-氨基肟基呋咱；隨后采用二苯甲酮對氨基保護，接著與亞硝酸叔丁酯發生重氮化后與3-溴-4-氟苯胺反應得到4-二苯亞甲氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；經碳酸酯關環和脫二苯甲酮保護后，生成雜環脲類吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑中間體：3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。該方法收率高、成本低、操作簡便，完全適合工業化生產。

一種雜環脲類吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑中間體制備方法，其特征在于，反應方程式如下：

包括如下步驟：

第一步：采用二苯甲縮酮對化合物2中3-位氨基進行保護，接著與亞硝酸叔丁酯重氮化，堿性條件下加入3-溴-4-氟苯胺，得到甲脒化合物4；

第二步：化合物4與碳酸酯在醇鈉反應，經脫保護基得到雜環脲類吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑中間體1。

進一步地，所述第一步具體操作為：二苯甲酮和原甲酸酯在對甲苯磺酸催化下生成縮酮，加入化合物2升溫反應；隨后加入乙腈、四丁基溴化銨、溴化銅和亞硝酸叔丁酯進行重氮化，堿性條件下加入3-溴-4-氟苯胺得到甲脒化合物4。