[發(fā)明專利]一種磺酰胺衍生物、制備方法及其作為NAMPT抑制劑的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711409215.9
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN107814788B
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 田立志
• 申請（專利權(quán)）人: 博奧信生物技術(shù)（南京）有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京縱橫知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

本發(fā)明公開了一種磺酰胺衍生物式（Ⅰ），式（Ⅰ）為新結(jié)構(gòu)，還公開了式（Ⅰ）的制備方法及其作為NAMPT抑制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。在抑制NAMPT的活性實驗和MTT法測定式（Ⅰ）對不同腫瘤細(xì)胞的抑制作用的實驗中都表現(xiàn)出了很好的活性。式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)為，其中R_1、R₂同為H或同為CH₃。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種磺酰胺衍生物、制備方法及其作為NAMPT抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)又名內(nèi)臟脂肪素visfatin或前B細(xì)胞克隆增強因子PBEF，調(diào)控哺乳動物細(xì)胞內(nèi)必需能量物質(zhì)NAD的水平。癌細(xì)胞具有很高的NAD消耗和代謝速率，因而NAD合成途徑的限速酶NAMPT成為癌癥治療的新靶標(biāo)，其酶抑制劑FK866和CHS-828是典型的NAMPT抑制劑，在癌癥治療領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的臨床研究。

FK866((E)-N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)在HepG2細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但對細(xì)胞能量代謝不具有初始作用。FK866可被用于治療牽涉細(xì)胞凋亡失調(diào)的疾病例如癌癥?，F(xiàn)有技術(shù)已證明，F(xiàn)K866干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的生物合成并誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡而無任何DNA損傷效應(yīng)。FK866抑制NAMPT并耗盡NAD的細(xì)胞但不引起即刻細(xì)胞毒性，這暗示，對于抗依賴煙酰胺來合成NAD的癌細(xì)胞來說，F(xiàn)K866是有前景的藥物。在小鼠乳癌模型中，F(xiàn)K866也誘導(dǎo)腫瘤生長延遲和腫瘤放射敏感性增強，伴隨著NAD水平、pH和能量狀態(tài)的劑量依賴性降低。在THP-1和K562白血病細(xì)胞系中，已觀察到FK866對抗腫瘤藥1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍鎓(MNNG)-誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的化學(xué)增敏作用。在異種移植物模型中評價GMX1777的效力且通過液相色譜/質(zhì)譜測量GMX1778的藥代分布及其對煙酰胺腺嘌呤二核苷酸細(xì)胞水平的作用。

以上所述表明NAMPT抑制劑具有很好的成藥性，可用于制備通過抑制煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶來預(yù)防和/或治療的疾病的藥物，也可用于防治癌癥等疾病。新型的NAMPT抑制劑的開發(fā)也是藥學(xué)研究的熱點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種磺酰胺衍生物。其結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）為

，其中R_{1 、}R₂ 同為H或同為CH₃。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述式（Ⅰ）的合成路線：

。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述式（Ⅰ）的合成步驟：

（1）吡咯烷-3-碳酰氯和4,5-二氫-1H-咪唑-1-磺酰氯在甲苯中反應(yīng)生成1-((4,5-二氫-1H-咪唑-1-基)磺?；?吡咯烷-3-羰酰氯，后處理分別用水和鹽酸溶液洗滌，然后柱色譜分離得到產(chǎn)品；

（2）1-((4,5-二氫-1H-咪唑-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-羰酰氯和含有不同取代基的伯胺化合物低溫下反應(yīng)，經(jīng)過水和鹽的水溶液洗滌，最后重結(jié)晶得到酰胺的衍生物。

進(jìn)一步的，磺酰氯的反應(yīng)后處理所用的鹽酸溶液濃度為1-5 mol/L，優(yōu)選2-3 mol/L，最優(yōu)選2 mol/L。

進(jìn)一步的，酰胺衍生物生成的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為-30-0℃，優(yōu)選0℃；洗滌有機相的鹽包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀，磷酸氫二鈉等鹽的水溶液，優(yōu)選碳酸氫鈉和碳酸鈉，最優(yōu)選碳酸氫鈉；重結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙酯/正己烷（1:5）。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述式（Ⅰ）的用途，作為煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，所述式（Ⅰ）在制備煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。