[發明專利]一種鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201711406296.7
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN108283718B
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 蘭新苗;喬威;楊偉國;蘇宇雄;陳卓凡
• 申請（專利權）人: 香港大學深圳醫院
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K47/69;A61K31/663;A61K49/00;C01B25/45
• 代理公司: 天津濱海科緯知識產權代理有限公司 12211
• 代理人: 張峻

本發明提供了一種鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒，納米顆粒本體外形為球形或橢球形結構，納米顆粒本體的直徑在60?300nm之間，其內部為中空結構，納米顆粒本體外殼上分布有若干通孔，通孔均與外界相通，中空結構的孔徑30?100nm之間，通孔的孔徑在2?50nm之間。本發明還提供了上述鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒的制備方法及其在載藥緩釋領域的應用。本發明極大地提高了磷酸鈣顆粒的載藥效率，并實現了藥物的緩釋。鎂離子摻雜調控了材料的降解速率，使材料的降解和藥物的釋放表現出顯著的酸堿環境依賴性。此外，通過對材料表面進行的氨基修飾，納米顆粒易于進一步連接活性基團，應用于不同需求。

技術領域

本發明屬于生物醫藥材料技術領域，尤其是涉及一種鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒、其制備方法及用途。

背景技術

多孔結構的鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒具有包覆各類治療性藥物(如阿侖膦酸鈉)的能力，并實現局部緩釋效果，維持有效藥物作用濃度。Chao Qi 等人利用調控水熱反應前體中鈣鹽及鎂鹽的比例，并引入磷酸肌酸二鈉鹽，制備出鎂離子摻雜空心多孔結構磷酸鈣小球，但所合成小球為微米級別。納米顆粒具有與人體骨骼、牙齒等硬組織相似的和化學組成，具有良好的生物相容性，其降解產物不但可作為硬組織再生的無機鹽來源，微量釋放的鈣、鎂離子還可促進骨形成細胞的增殖、分化、礦化活動，加速硬組織缺損的愈合。

發明內容

有鑒于此，本發明旨在提出一種鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒，在常規沉淀法的基礎上，通過鎂離子與表面活性劑十二烷基硫酸鈉，對磷酸鈣材料結晶過程進行調控制備出具有空心介孔結構的納米磷酸鈣顆粒，納米級介孔結構極大地提高磷酸鈣顆粒的載藥效率，并實現了藥物的緩釋。另外，本發明還系統研究了該納米顆粒的體外降解速率，以及負載、釋放阿侖膦酸鈉藥物的能力。通過體外生物學實驗，測試了鎂離子摻雜磷酸鈣顆粒的生物相容性以及細胞對該納米顆粒的吞噬性能。

為達到上述目的，本發明的技術方案是這樣實現的：

一種鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒，包括納米顆粒本體，所述納米顆粒本體外形為球形或橢球形結構，納米顆粒本體的直徑在60-300nm之間，納米顆粒本體的內部為中空結構，納米顆粒本體的外殼上分布有若干通孔，通孔均與外界相通，部分所述通孔與中空結構連通，另一部分通孔不與中空結構連通。

優選的，所述中空結構的孔徑30-100nm之間，通孔的孔徑在2-50nm之間。

優選的，所述納米顆粒本體含有的主要元素為Ca、P、O、Mg，且各元素均勻分布于納米顆粒本體。

優選的，所述納米顆粒本體的主要成分為化學式為Ca₁₈Mg₂H₂(PO₄)₁₄的白磷石。

優選的，所述納米顆粒本體還含有碳酸根及氨基成分。

本發明的另一目的在于提出一種上述鎂離子摻雜納米磷酸鈣顆粒的制備方法，包括如下步驟：

A、將鈣鹽溶液和鎂鹽溶液混合，并加入與混合液等體積的十二烷基硫酸鈉溶液，攪拌使其全部混合均勻；

B、在上述混合液中加入磷酸鹽溶液，調節使其pH不小于10.0，持續攪拌且恒溫24小時以上，確保液體溫度保持在60℃，恒溫期間不斷調試pH 值，確保其不小于10.0；

C、將步驟B中的液體離心得到納米顆粒，并依次用超純水和無水乙醇反復洗滌納米顆粒，將所得產物于120℃下干燥，干燥時間不小于24小時，并于干燥環境中保存；

D、羅丹明標記：將步驟C中得到的固體研磨成粉末，并將粉末分散于pH值為7.4的緩沖溶液中，加入羅丹明異硫氰酸鹽溶液，混合均勻并持續攪拌，在不小于9000rpm的轉速下離心收集產物，經超純水和無水乙醇先后洗滌多次，干燥后即得到羅丹明標記的納米顆粒；