[發明專利]一種西格列汀中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711403311.2
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN109956865B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 高照波;張現毅;賀志;梅義將;鄭輝
• 申請（專利權）人: 浙江瑞博制藥有限公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C69/738;C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種西格列汀中間體的制備方法，所述的中間體具有如下式A結構：其中，R₁，R₂相同或不同的為氫或C1?C5的烷基，較優選地，R₁為叔丁基，R₂為氫。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種西格列汀中間體的制備方法。

背景技術

西格列汀(Sitagliptin)，化學名為(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氫[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，結構式如下：

它是美國默克(Merck)公司研發的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制劑的第一個產品。2006年10月，其磷酸鹽一水合物作為首個二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制劑被美國FDA批準上市，臨床用于治療2型糖尿病。該藥的優點是不良反應少，低血糖風險低和不引起體重增加。

現有技術中，4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物(結構式A)

是合成西格列汀的中間體化合物，進一步生成烯胺化合物后，參考US7468459中的方法，經不對稱催化的方法可以進一步制備得到手性胺中間體式8化合物，如參考EP2423178A1中提供的方法，手性胺中間體化合物進一步與式9化合物經縮合反應制備得到式10化合物，再經脫氨基保護基制備得到西格列汀，反應路線如下：

現有技術中，如浙江大學的中國專利CN102320957B中，公開了西格列汀中間體4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制備方法，然而，收率偏低。并且，經重復該篇專利的技術，發現反應根本無法進行。

因而，有必要開發一種收率高，具備工業化應用前景的西格列汀中間體4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制備路線。

發明內容

本發明提供了一種西格列汀中間體4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制備方法，原料方便易得，成本低，收率高，適宜于工業化生產制備。

為了實現本發明的目的，本發明提供了如下技術方案：

首先，本發明提供的西格列汀中間體，是一種具有如下式A結構的化合物：

其中，R₁，R₂相同或不同的為氫或C1-C5的烷基，較優選地，R₁為叔丁基，R₂為氫。

本發明提供了一種西格列汀中間體4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制備方法，由2,4,5-三氟-苯乙腈類化合物與有機金屬試劑反應后，經酸處理制備。反應方程式如下：

其中，R₁，R₂相同或不同的為氫或C1-C5的烷基；Metal為金屬試劑；X為鹵素。

進一步地，本發明提供了一種西格列汀中間體4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物的制備方法，由有機金屬試劑與2,4,5-三氟-苯乙腈類化合物反應在活化試劑的作用下反應后，經酸處理制備得到。反應方程式如下：

其中，R₁，R₂，Metal和X的定義與上述相同。