[發明專利]一種降壓藥光學純西尼地平的制備工藝

在審

• 申請號: 201711402408.1
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN107879970A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 鄭偉偉
• 申請（專利權）人: 青島辰達生物科技有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于手性藥物合成領域，具體地，涉及一種(R)-西尼地平的制備方法。

背景技術

高血壓病是世界各國最常見的新腦血管疾病。近年來對我國高血壓情況的調查表明，我國高血壓患者超過1億人，每年新增高血壓患者350萬。高血壓不僅患病率高，且常引起心、腦、腎并發癥，是腦卒中風、冠心病的主要危害因素，已成為造成人類死亡的首要因素。

西尼地平作為降壓藥于1996年上市，是一種長效的1,4-二氫吡啶類鈣通道拮抗劑(具體化學結構如下)，該藥物由日本Fujirebio公司研發，以消旋體形式成藥。西尼地平能高度有效的抑制血管平滑肌中鈣離子通道，顯著地擴張冠狀血管并降低心肌耗氧量，對缺血心肌具有保護作用。主要用于治療各種類型的高血壓，具有降壓作用持久、安全、溫和，長期服用無積蓄作用和療效確切等特點。

手性藥物因其獨特而有趣的生物學效應，西尼地平藥物分子中含有一個手性中心，然而西尼地平單一的手性化合物還沒有廣泛的研究。目前，其他二氫吡啶類藥物例如馬尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等均已實現有效拆分或者單一構型手性化合物后，例如左旋的氨氯地平已經上市，而且銷售勢頭強勁。鑒于不同構型化合物對于生物活性的構效關系的影響，西尼地平的單一構型異構體的制備或拆分顯示出重要的經濟價值和科學價值。

發明內容

鑒于現有技術缺少光活純單一構型(R)-西尼地平的制備工藝，本發明提供一種能夠方便獲得光學純(R)-西尼地平的制備工藝。

為了實現上述目的，本發明提供一種降壓藥光學純西尼地平的制備工藝，其中，該制備工藝包括以下步驟：

1)在(S)-BINAP和三價鐵化合物存在下，將乙酰乙酸氰基乙酯、間硝基苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入異丙醇中，升溫至40～60℃接觸反應5～8小時，反應完畢，減壓濃縮，重結晶得到(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；

2)將(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)在堿的四氫呋喃水溶液，0～15℃攪拌反應1～2小時，反應完畢，過濾，濾液pH至2～4，二氯甲烷萃取，減壓濃縮重結晶得(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；

3)(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)與肉桂醇發生酯化反應得到光學純(R)-西尼地平。

在本發明中，在步驟1)中，間硝基苯甲醛、乙酰乙酸氰基乙酯、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯、(S)-BINAP、三價鐵化合物的摩爾比為1：1.05～1.2：1.05～1.2：0.05～0.15：0.2～0.4。研究表明，(S)-BINAP(1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦)及其用量對于產物的立體構型影響最大。

在本發明中，在步驟1)中，所述三價鐵化合物為氯化鐵或溴化鐵。

在本發明中，在步驟2)中，四氫呋喃水溶液中四氫呋喃與水的體積比為1～5：1。在本發明中，所述堿可以為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

在本發明中，，在步驟2)中，(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)與堿的摩爾比為1：1～3。

在本發明中，在步驟3)中，酯化反應的過程包括：將(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)溶于二氯甲烷中，然后滴入氯化亞砜室溫攪拌反應20～30min，再滴入肉桂醇的二氯甲烷溶液，室溫攪拌酯化反應5小時，反應完畢，傾入水中，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，重結晶得到光學純(R)-西尼地平，其中，(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯與氯化亞砜、肉桂醇的用量摩爾比為1：1.2～1.5：1.5～2。