[發(fā)明專利]一種降壓藥光學(xué)純西尼地平的制備工藝在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201711402408.1 | 申請日： | 2017-12-22 |
| 公開（公告）號： | CN107879970A | 公開（公告）日： | 2018-04-06 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 鄭偉偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 青島辰達(dá)生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D211/90 | 分類號： | C07D211/90 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 266520 山東省青島市西*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 降壓藥 光學(xué) 純西尼 地平 制備 工藝 | ||
1.一種降壓藥光學(xué)純西尼地平的制備工藝，其特征在于，該制備工藝包括以下步驟：
1)在(S)-BINAP和三價鐵化合物存在下，將乙酰乙酸氰基乙酯、間硝基苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入異丙醇中，升溫至40～60℃接觸反應(yīng)5～8小時，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，重結(jié)晶得到(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；
2)將(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)在堿的四氫呋喃水溶液，0～15℃攪拌反應(yīng)1～2小時，反應(yīng)完畢，過濾，濾液pH至2～4，二氯甲烷萃取，減壓濃縮重結(jié)晶得(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；
3)(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)與肉桂醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到光學(xué)純(R)-西尼地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，在步驟1)中，間硝基苯甲醛、乙酰乙酸氰基乙酯、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯、(S)-BINAP、三價鐵化合物的摩爾比為1：1.05～1.2：1.05～1.2：0.05～0.15：0.2～0.4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備工藝，其特征在于，在步驟1)中，所述三價鐵化合物為氯化鐵或溴化鐵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，在步驟2)中，四氫呋喃水溶液中四氫呋喃與水的體積比為1～5：1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，在步驟2)中，(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)與堿的摩爾比為1：1～3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備工藝，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備工藝，其特征在于，在步驟3)中，酯化反應(yīng)的過程包括：將(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)溶于二氯甲烷中，然后滴入氯化亞砜室溫攪拌反應(yīng)20～30min，再滴入肉桂醇的二氯甲烷溶液，室溫攪拌酯化反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢，傾入水中，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，重結(jié)晶得到光學(xué)純(R)-西尼地平，其中，(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯與氯化亞砜、肉桂醇的用量摩爾比為1：1.2～1.5：1.5～2。
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