[發(fā)明專利]氨基糖苷類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711401335.4
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN108003205B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳仰;鄧盛齊;劉瑜;呂耷;張曉;游莉;劉家健
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)藥集團總公司四川抗菌素工業(yè)研究所
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;A61K31/7036;A61K31/7048;A61P31/04
• 代理公司: 成都帝鵬知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51265
• 代理人: 黎照西

本發(fā)明提供了一種氨基糖苷類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，是一種新的氨基糖苷類衍生物。所述衍生物主要是對依替米星的C2’氨基位置以及C6’氨基位置進行了化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，得到了兩類衍生物：C6’?NH2修飾的衍生物，以及C2’?NH2和C6’?NH2雙靶位修飾的衍生物；并進行了化學(xué)半合成和體外抗菌活性研究。結(jié)果表明，上述衍生物對如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及表達N6’氨基糖苷修飾酶的菌株等細菌均具有較好的抗耐藥性細菌的特點。所述化合物為具有以下通式的化合物或其鹽，或其藥物可接受的鹽或前藥：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類氨基糖苷類抗生素及其制備方法和應(yīng)用，屬于有機合成和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

抗生素是治療感染性疾病的有效手段。自上世紀(jì)40年代以來，已有一系列的氨基糖苷類抗生素在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，在抗感染治療領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，例如鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素等。對于某些氨基糖苷類抗生素而言，由于其具有廣譜的抗菌性，快速的殺菌作用和與其它抗生素如β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同作用等，使得其特別適用于一些嚴(yán)重感染的治療。

近年來，伴隨著抗生素的長期使用，誘導(dǎo)出現(xiàn)了一些菌株產(chǎn)生了耐藥性，導(dǎo)致全球耐抗生素問題日益嚴(yán)重。細菌耐藥性的發(fā)展，導(dǎo)致某些氨基糖苷類藥物的有效性已經(jīng)受到多重因素的削弱，嚴(yán)重降低了某些氨基糖苷類藥物的效能。耐藥性細菌通過自身產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶對氨基糖苷類分子結(jié)構(gòu)進行修飾，導(dǎo)致氨基糖苷類藥物療效降低甚至失效。氨基糖苷類鈍化酶是細菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性的最主要因素。分子生物學(xué)的基礎(chǔ)研究表明，細菌產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶將三磷酸腺苷(ATP)或乙酰輔酶A中的磷酸基團、腺苷酸基團或者乙酰基團轉(zhuǎn)移到氨基糖苷類抗生素中某些特定位置的羥基和氨基上，進行O-磷酸化、O-腺苷化或N-乙酰化。氨基糖苷類抗生素的主要作用靶點是細菌的核糖體，被氨基糖苷類鈍化酶修飾后的藥物與細菌核糖體的親和力大大降低，從而使抗生素失效，產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥性問題。

此外，如鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、奈替米星等，許多氨基糖苷類抗生素由于其具有的耳、腎毒性，使得臨床應(yīng)用受到了限制。

由于氨基糖苷類抗生素療效確切，價格低廉，現(xiàn)在以及將來，該類藥物仍將在我國臨床上長期廣泛應(yīng)用。但目前已有某些細菌對該類藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥性，同時，其本身具有耳、腎毒性，給臨床用藥產(chǎn)生了極大的不便和局限。因此，為解決這些問題，研究人員為尋找高效低毒、抗耐藥菌的新型氨基糖苷類衍生物進行了探索。而能否提供新的具有低毒性、抗耐藥性細菌的氨基糖苷類抗生素成為臨床上亟需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有抗生素生產(chǎn)領(lǐng)域所面臨的問題，而提供一種氨基糖苷類分子衍生物及其制備方法和應(yīng)用。該類衍生物可作為新的具有低毒性、抗耐藥性細菌的氨基糖苷類抗生素產(chǎn)品，且對耐藥性細菌的抵抗效果好，具有顯著的抗耐藥性細菌的效果。

本發(fā)明首先提供了一種氨基糖苷類衍生物，所述化合物為具有以下通式(Ⅰ)的化合物或其鹽，或其藥物可接受的鹽或前藥：