[發明專利]一種抗CD19的全人源抗體或抗體片段及其方法和應用

有效

• 申請號: 201711395512.2
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN107880128B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 楊光;閔晨雨
• 申請（專利權）人: 常州費洛斯藥業科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K19/00;C12N15/13;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/02
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 周乃鑫

本發明公開了一種抗CD19的全人源抗體或抗體片段及其方法和應用，該抗體或抗體片段包含：重鏈和輕鏈；重鏈和輕鏈包括可變區，可變區包括互補決定區。重鏈的互補決定區CDR1、CDR2和CDR3分別用HCDR1、HCDR2和HCDR3表示；輕鏈的互補決定區CDR1、CDR2和CDR3分別用LCDR1、LCDR2和LCDR3表示；HCDR1的氨基酸序列包括SEQ ID NO：3；HCDR2的氨基酸序列包括SEQ ID NO：4；HCDR3的氨基酸序列包括SEQ ID NO：5；LCDR1的氨基酸序列包括SEQ ID NO：6；LCDR2的氨基酸序列包括DVS；LCDR3的氨基酸序列包括SEQ ID NO：7。本發明的抗體或抗體片段能夠高特異性的與人源CD19蛋白結合，利用嵌合抗原受體T細胞技術在T細胞中工程化表達整合，得到的嵌合抗原受體T細胞能夠用于治療與CD19表達相關的血液學癌癥。

技術領域

本發明屬于惡性腫瘤的生物治療技術領域，其涉及一種抗CD19的抗體，具體涉及一種抗CD19的全人源抗體或抗體片段及其方法和應用。

背景技術

CD19表達于B系細胞(不包括成熟漿細胞)及濾泡樹突狀細胞上，是一種重要的信號傳導分子，調節B淋巴細胞的生長激活和活化，在調節B淋巴細胞抗原受體或其他表面受體的信號閾值中起重要作用，是與B淋巴細胞分化、活化、增殖及抗體產生有關的重要膜抗原，是診斷B淋巴細胞系腫瘤和鑒定B淋巴細胞的最好標志。

許多B細胞惡性病患者不能使用標準療法治愈。此外，傳統治療選項常常有嚴重的副作用。在癌癥免疫治療中已經進行過嘗試，但是幾種障礙使得十分難于獲得臨床有效性。盡管已經鑒定了數百種所謂的腫瘤抗原，但是這些抗原通常來源于自身并因此免疫原性弱。此外，腫瘤可以通過幾種機制來抵抗免疫攻擊的起始和擴大。

腫瘤生物免疫治療是繼外科手術、化療和放療以后腫瘤治療的第四種手段。嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，以CAR-T細胞技術)是近年來獲得重大突破的腫瘤生物免疫治療新手段。CAR-T細胞技術是將可特異性識別腫瘤抗原的基因工程載體導入人體免疫細胞(如殺傷性CDS+T細胞)中，使該群T細胞編碼出腫瘤特異性抗原，進而識別腫瘤細胞表面的受體靶向殺傷腫瘤細胞。

同以往的細胞免疫治療手段相比，CAR-T細胞技術具有如下的優勢：首先，以CAR-T細胞對抗原的識別不依賴抗原加工和HLA分子的抗原呈遞，免疫逃逸的腫瘤細胞往往具有低表達HLA和蛋白酶體抗原加工的特點，也能被以CAR-T細胞識別，因此CAR-T細胞對腫瘤細胞具有更好的靶向性和殺傷性；第二，CAR-T細胞不僅能識別細胞表面的蛋白，也能識別細胞表面的碳鏈和糖鏈等空間結構，具有更廣泛地識別腫瘤細胞的特點；第三，在以CAR-T細胞表面除了特異性抗體的表達還有共刺激分子的表達，共刺激分子的表達以及細胞因子的加入都能有效地促進T細胞的存活和活力，在臨床上更大限度地提高了免疫治療的持久性。

目前一系列動物試驗和臨床試驗都證明了CAR-T細胞對血液腫瘤和實體瘤治療的有效性和安全性，CAR-T細胞在腫瘤的臨床治療中具有巨大的應用潛力和發展前景，是未來治愈腫瘤的利器。

使用嵌合抗原受體(CAR)修飾自體T細胞(CAR-T)的療法近來進展迅速，利用人體自身免疫系統治療惡性B細胞腫瘤疾病和其它癌癥方面顯示出極大希望。

發明內容

本發明的目的是提供一種抗CD19的全人源抗體或抗體片段及其方法和應用，該抗體或抗體片段解決了現有細胞免疫治療的靶向性差等問題，能夠高特異性的與人源CD19蛋白結合，利用嵌合抗原受體T細胞技術(CAR-T技術)在T細胞中工程化表達整合在CAR中的、結合CD19的人源抗體片段，得到的嵌合抗原受體T細胞能夠用于治療與CD19表達相關的血液學癌癥。