[發明專利]一種磷酸鋁佐劑的制備方法

有效

• 申請號: 201711387856.9
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN107929729B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 游哲榮;題靖;何迎楓;楊朝暉;劉建凱;周勝;曾虎;王智;沈林烽
• 申請（專利權）人: 北京民海生物科技有限公司;利穗科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/116;A61K39/00;A61K39/09;A61P31/04;A61P37/04;B01F5/06
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;姚自奇

本發明涉及一種磷酸鋁佐劑的制備方法，所述方法包括磷酸鋁溶液的配制、磷酸鋁溶液的置換處理、磷酸鋁溶液的重懸處理。本方法生產工藝易于放大、工藝操作簡單、制造成本低，適用于大規模的工業生產。采用本方法可以實現磷酸鋁佐劑的粒徑均趨于穩定，并且pH值更加接近于人體體液的pH值，適用于一種或多種抗原的吸附，符合多種疫苗在制劑中的應用需求。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種磷酸鋁佐劑的制備方法。

背景技術

磷酸鋁佐劑(aluminium phosphate)是一種羥基磷酸鋁復合物，在疫苗產品中應用于陽離子抗原的吸附。商品磷酸鋁佐劑的等電點是5.0，在pH7.4的溶液中呈陰離子形式存在，磷酸基團對羥基的置換程度取決于反應物和制備的條件及其等電點。

鋁佐劑具有高度的生物安全性。Stanley等通過同位素標記法證明肌肉注射的鋁佐劑在機體內可以被有效的溶解吸收并最終通過尿液排出。此外，鋁佐劑可通過多種機制增強抗原的免疫原性提高免疫應答。因此，鋁佐劑在疫苗制劑工藝中被廣泛應用，特別是含有蛋白或多糖抗原的疫苗中。美國授權的含鋁佐劑的兒童用疫苗包括：白喉-破傷風-無細胞百日咳疫苗(DTaP)、b型流感嗜血桿菌結合疫苗、肺炎結合疫苗、乙肝疫苗、人乳頭瘤疫苗。

在生理條件下，磷酸鋁佐劑適用于吸附陽離子抗原，被應用于多價肺炎結合疫苗中。磷酸鋁佐劑的制備，一般方法是將可溶性鋁鹽溶液和磷酸鹽溶液以一定的比例混合。根據混合的方法不同，具體常見包括連續反應法和批量反應法。配制磷酸鋁佐劑需要可溶性鋁鹽溶液，磷酸鹽溶液，以及合適的置換緩沖溶液體系。

鋁佐劑在生產和使用過程中經歷了兩種環境：佐劑吸附抗原的疫苗環境；皮下或者肌肉注射后的組織間液環境。佐劑吸附抗原的疫苗環境，決定了抗原的吸附率；而吸附率會影響機體對抗原的免疫應答反應。鋁佐劑顆粒的大小是鋁吸附制品質量評價的重要評價指標，并且可能影響到制品的免疫特性。在疫苗制劑中，典型的鋁佐劑粒徑大小＜10nm。因此，如何有效的控制磷酸鋁佐劑的粒徑大小是制備磷酸鋁佐劑工藝中的重要環節。

發明內容

本發明目的是提供一種磷酸鋁佐劑的制備方法。

本發明技術方案如下：

一種磷酸鋁佐劑的制備方法，包括以下步驟：

1)磷酸鋁溶液的配制

將堿性可溶性磷酸鹽溶液以及可溶性鋁鹽溶液以一定的流速同時泵入到混合器中，并在所述混合器內充分混合，使反應過程中制得磷酸鋁溶液pH恒定，波動偏差不大于±0.02；

其中，所述可溶性磷酸鹽包括磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀中的一種或幾種；所述堿性可溶性磷酸鹽溶液由所述可溶性磷酸鹽溶液和氫氧化鈉溶液配制的具有一定酸堿緩沖能力的混合溶液；

所述可溶性鋁鹽包括硫酸鋁鉀，硝酸鋁，氯化鋁中的一種或幾種；

2)磷酸鋁溶液的置換處理

將步驟1)制得的磷酸鋁溶液與置換溶液按體積比1：3-1：5混勻，將所得混合液自然沉降或離心后除去上清，收集磷酸鋁沉淀；

3)磷酸鋁溶液的重懸處理

將步驟2)所得磷酸鋁沉淀樣品滅菌，然后進行重懸處理；即得磷酸鋁佐劑溶液。

上述制備方法中，

步驟1)使反應過程中制得磷酸鋁溶液pH恒定在4.0-6.0。

步驟1)所述可溶性磷酸鹽優選為磷酸三鈉。

步驟1)所述可溶性鋁鹽優選為氯化鋁。

步驟1)所述可溶性鋁鹽溶液濃度優選為0.15-0.25mol/L。