[發明專利]一種1;4-二(2-溴苯基）哌嗪的制備方法

在審

• 申請號: 201711385062.9
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN108314661A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: 王賢詩
• 申請（專利權）人: 安徽源久源科技有限公司
• 主分類號: C07D295/073
• 分類號: C07D295/073
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 楊霞;翟攀攀

本發明公開了一種1,4?二(2?溴苯基)哌嗪的制備方法，包括如下步驟：在惰性氣體氛圍中，將1,1'?聯萘?2,2'?雙二苯膦、叔丁醇鈉、甲苯、雙(二亞芐基丙酮)鈀、鄰碘溴苯、哌嗪混勻，回流12?16h，純化得到1,4?二(2?溴苯基)哌嗪。本發明收率高，制備得到的1,4?二(2?溴苯基)哌嗪的純度好，為雜質研究提供高純度的雜質對照品，操作簡單。

技術領域

本發明涉及化學物質制備技術領域，尤其涉及一種1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制備方法。

背景技術

氫溴酸沃替西汀是由日本武田及丹麥靈北共同研發的一種新型雙芳基硫烷基胺類抗抑郁藥，用于抑郁癥及焦慮癥的治療。目前氫溴酸沃替西汀已在多個國家提交了上市申請，其化學結構式如下：

目前，有多種制備氫溴酸沃替西汀的合成路線，但在制備過程中都會產生一系列雜質，雜質的存在會對氫溴酸沃替西汀的用藥安全造成影響，因此需要對其雜質進行監控，以保證藥品的安全性和有效性。目前監控雜質的方法有多種，常用的是通過HPLC色譜檢測雜質，而用雜質對照品按外標法進行雜質的監控，其準確度會較高，因此需要制備高純的雜質對照品，以提高藥品監測的準確性，保證藥品的安全、有效。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制備方法，本發明收率高，制備得到的1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的純度好，為氫溴酸沃替西汀雜質研究提供高純度的雜質對照品，操作簡單。

本發明提出的一種1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制備方法，包括如下步驟：在惰性氣體氛圍中，將1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、甲苯、雙(二亞芐基丙酮)鈀、鄰碘溴苯、哌嗪混勻，回流12-16h，純化得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪。

優選地，純化的具體步驟為：降溫至室溫，過濾取濾液，用氯化鈉水溶液洗滌濾液，靜置取有機層，柱層析得到洗脫液，旋干得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪。

優選地，氯化鈉水溶液的質量分數為10-20wt％。

優選地，柱層析用硅膠柱進行柱層析。

優選地，硅膠柱長25-35cm，硅膠柱直徑為1.9-2.1cm。

優選地，柱層析的流動相為甲苯和二氯甲烷體積比為8-9：1-2的混合溶劑，流速為8-12ml/min，取洗脫0.4-1.2h的洗脫液。

優選地，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、雙(二亞芐基丙酮)鈀、鄰碘溴苯、哌嗪的重量比為0.16-0.2：13.5-14.5：0.08-0.086：10-10.5：3.3-3.7。

優選地，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、雙(二亞芐基丙酮)鈀、鄰碘溴苯、哌嗪的重量比為0.18：13.9：0.083：10.25：3.48。

優選地，鄰碘溴苯與甲苯的重量體積(g/ml)比為10-10.5：90-110。

優選地，鄰碘溴苯與甲苯的重量體積(g/ml)比為10.25：100。

優選地，惰性氣體為氮氣。

上述1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制備方法中，不規定回流溫度，保持回流狀態即可。

本發明的合成路線如下：

本發明選用1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、雙(二亞芐基丙酮)鈀相互配合作為催化劑，增加本發明的轉化率，使得本發明具有較高的收率；并且本發明選擇性高，得到的產物純度高，為氫溴酸沃替西汀雜質研究提供高純度的雜質對照品；本發明合成路線短，操作簡單，反應條件溫和，適合工業化生產。