[發明專利]替諾福韋艾拉酚胺中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711383843.4
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN109942633B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 劉勝輝;王胡博;應述歡
• 申請（專利權）人: 上海新禮泰藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種替諾福韋艾拉酚胺中間體的制備方法。本發明提供了一種(R)?9?[2?(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，堿和催化劑存在的條件下，將(R)?9?[2?(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤和亞磷酸三苯酯進行縮合反應得到所述的(R)?9?[2?(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤即可；所述的有機溶劑為N,N?二甲基乙酰胺。本發明的制備方法溶劑用量少、反應時間短，后處理簡單、催化劑用量少、收率高、制得的產品純度高、生產成本低、設備要求低、適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及替諾福韋艾拉酚胺中間體的制備方法。

背景技術

吉利德科學公司(Gilead Sciences)開發了一系列治療人感染HIV疾病的藥物，其中GS7340被寄予厚望，并于2012年11月1日宣布，評價替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽(tenofoviralafenaminefumarate，TAF，GS-7340)的一項II期臨床試驗達到了研究的主要目標，該藥是替諾福韋的一種實驗性新穎前體藥物，用于治療人感染HIV疾病。替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的結構式為：

吉利德科學公司已經啟動GS7340治療成人感染HIV的II期臨床研究(NCT01497899)。研究結果表明，替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽(TAF，即GS7340)比10倍劑量的TDF有更強的抗病毒能力和更好的安全性，有潛力成為新一代PMPA前藥。而在替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽(TAF)的合成過程中，(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤是關鍵中間體。

目前，國內外公布的合成該中間體的方法主要有：

方法一、WO2013052094公布了(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法：以乙腈做溶劑，(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)、亞磷酸三苯酯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在80℃回流反應超過48小時，通過核磁磷監控反應，收率81％。

該方法反應時間長，超過48小時，能耗大，生產周期長；以乙腈為溶劑，且用量較大(8vol，即8倍體積)，生產成本高；反應用核磁磷做中控，設備要求高，時效性差；4-二甲氨基吡啶(DMAP)用量大；后處理需要蒸除溶劑乙腈，操作繁瑣；不適合于工業化生產。

方法二、WO0208241公開了以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)和苯酚為原料，二環己基碳二亞胺(DCC)為縮合劑，N-基甲基吡咯烷酮為溶劑，在100℃反應22小時，合成(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。

該方法的使用二環己基碳二亞胺(DCC)為縮合劑，會產生大量廢渣N,N-二環己脲(DCU)；后處理用氫氧化鈉和鹽酸進行酸堿調節，產生大量的無機鹽，容易殘留在產物中難以去除，且反應收率低；不適合于工業化生產。

方法三、WO2002008041公開了以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)為原料，環丁砜為溶劑，先將PMPA的磷酸基轉變成酰氯，再在100℃和三甲基苯氧基硅反應合成(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。

該方法分兩步反應，操作繁瑣，收率低；合成酰氯用到氯化亞砜，需要無水操作，對設備要求高且污染大，不適合于工業化生產。

因此，尋找反應步驟短、收率高、反應條件溫和、操作簡單、設備要求低、生產成本低、適合于工業化生產的替諾福韋艾拉酚胺中間體(TAF中間體)的制備方法是目前急需要解決的技術問題。

發明內容