[發明專利]一種1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制備方法

在審

• 申請號: 201711383163.2
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN108017595A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 王賢詩
• 申請（專利權）人: 安徽源久源科技有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 楊霞;翟攀攀

本發明公開了一種1?[2?(2,5?二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制備方法，包括如下步驟：S1、在惰性氣體氛圍中，將1,1'?聯萘?2,2'?雙二苯膦、叔丁醇鈉、甲苯、雙(二亞芐基丙酮)鈀混勻，室溫攪拌10?15min，滴加溶液A，然后回流12?16h，降溫至室溫，過濾取濾液，其中，溶液A的溶質為2,5?二甲基苯硫酚和鄰碘溴苯，溶劑為甲苯；S2、向S1中得到的濾液中加入1,1'?聯萘?2,2'?雙二苯膦、叔丁醇鈉、雙(二亞芐基丙酮)鈀和哌嗪，在惰性氣體氛圍中，回流3?5h，降溫至室溫，加水混勻，純化得到1?[2?(2,5?二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。

技術領域

本發明涉及化學物質制備技術領域，尤其涉及一種1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制備方法。

背景技術

氫溴酸沃替西汀是由日本武田及丹麥靈北共同研發的一種新型雙芳基硫烷基胺類抗抑郁藥，用于抑郁癥及焦慮癥的治療，2013年9月，獲美國FDA批準上市，商品名Brintellix，用于成人重度抑郁癥的治療，同年10月，沃替西汀的上市許可申請(MAA)獲得了歐洲藥品管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)的積極意見，CHMP建議批準Brintellix用于重度抑郁癥(MDD)成人患者的治療，2013年12月，EMA歐盟委員會授予沃替西汀在整個歐盟的銷售權，沃替西汀上市規格有四個：5mg，10mg，15mg，20mg。目前氫溴酸沃替西汀已在多個國家提交了上市申請。

氫溴酸沃替西汀被認為是一種新型多模型抗抑郁藥物，體外研究顯示其可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受體，激活5-HT1A受體，部分激活5-HT1B受體及抑制5-HT的轉運，其化學結構式如下：

目前，有多種制備氫溴酸沃替西汀的合成路線，但在制備過程中都會產生一系列雜質，雜質的存在會對氫溴酸沃替西汀的用藥安全造成影響，因此需要對其雜質進行監控，以保證藥品的安全性和有效性。目前監控雜質的方法有多種，常用的是通過HPLC色譜檢測雜質，而用雜質對照品按外標法進行雜質的監控，其準確度會較高，因此需要制備高純的雜質對照品，以提高藥品監測的準確性，保證藥品的安全、有效。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制備方法，本發明收率高，制備得到的1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的純度好，為氫溴酸沃替西汀雜質研究提供高純度的雜質對照品，且本發明合成路線短，操作簡單，反應條件溫和，適合工業化生產。

本發明提出的一種1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制備方法，包括如下步驟：

S1、在惰性氣體氛圍中，將1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、甲苯、雙(二亞芐基丙酮)鈀混勻，室溫攪拌10-15min，滴加溶液A，然后回流12-16h，降溫至室溫，過濾取濾液，其中，溶液A的溶質為2,5-二甲基苯硫酚和鄰碘溴苯，溶劑為甲苯；

S2、向S1中得到的濾液中加入1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、雙(二亞芐基丙酮)鈀和哌嗪，在惰性氣體氛圍中，回流3-5h，降溫至室溫，加水混勻，純化得到1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。

優選地，在S1中，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、雙(二亞芐基丙酮)鈀的重量比為0.07-0.075：4.15-4.2：0.033-0.0335。

優選地，在S1中，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉、雙(二亞芐基丙酮)鈀的重量比為0.072：4.18：0.0332。