[發(fā)明專利]一種糖皮質激素異構體及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711374811.8
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN108129537B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發(fā)明（設計）人: 俞雄;肖杜政;梁穎濤;陳與華;袁西倫
• 申請（專利權）人: 廣州健康元呼吸藥物工程技術有限公司;上海方予健康醫(yī)藥科技有限公司;深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;G01N30/02
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;王瑞琳

1.式Ⅰ所示化合物的制備方法，

所述制備方法的步驟為：

(1)將式IV所示化合物溶解于二氯甲烷中，后加入磺酰氯類衍生物，在5～15℃下加入三乙胺，攪拌至反應完全，后加水淬滅，分液，水相經二氯甲烷萃取，合并有機相，將有機相經水洗滌兩次，后經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，后經無水硫酸鈉干燥1h并40-45℃下減壓濃縮干燥，得到固體，后將得到的固體在乙酸乙酯中加熱至70-80℃溶解，后經降溫至20-30℃，析晶16-20h，減壓過濾，得到固體，將得到的固體經乙酸乙酯洗滌，后50℃下干燥4-6h，得到式II所示化合物；其中，所述磺酰氯類衍生物選自甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或苯磺酰氯中的一種或多種，所述式IV所示化合物與三乙胺的摩爾比為1∶3.0-1∶5.0，所述式IV所示化合物與磺酰氯類衍生物的摩爾比為1∶1.5-1∶3.0；

(2)將式II所示化合物溶解于二氯甲烷中，在5～15℃下加入堿，后加入化合物A，至反應完全后加水淬滅，分液，水相經二氯甲烷萃取，合并有機相，將有機相經水洗滌1次，再添加水，后經濃度為2N的鹽酸調節(jié)pH至1～2，分液，有機相經水洗滌3次，后經飽和氯化鈉溶液洗滌1次，后40-45℃減壓濃縮干燥，得到固體后將得到的固體在無水乙醇中加熱至70-80℃溶解，后降溫至20-30℃，析晶1-2h，減壓過濾得到固體，將固體經濃度為50％的乙醇洗滌，后50℃下干燥4-6h，得到式III所示化合物；其中，二氯甲烷為所述式II所示化合物與堿的摩爾比為1∶3.0-1∶5.0，所述式II所示化合物與化合物A的摩爾比為1∶1.5-1∶4.0，所述化合物A為選自糠酰氯、糠酸和糠酸酯中的一種或多種；

(3)將式III所示化合物溶解于冰醋酸和二氯甲烷中，在5～15℃下加入濃鹽酸，攪拌至反應完全，后加水淬滅，分液，將有機相經水洗滌3次，后經飽和氯化鈉溶液洗滌1次，40-45℃下減壓濃縮干燥，得到固體，加入正己烷，20-30℃下攪拌1-2h，減壓過濾后得到固體，將該固體經正己烷洗滌，50℃下干燥4-6h，得到式Ⅰ所示化合物；其中，所述式III所示化合物與冰醋酸的比例為1g∶1.5mL-1g∶4.5mL，所述式III所示化合物與濃鹽酸的摩爾比為1∶10.0-1∶11.0。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物A為糠酰氯。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述磺酰氯類衍生物為對甲苯磺酰氯。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述式IV所示化合物與二氯甲烷的比例為1g∶6.0mL。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述加水淬滅過程中，所述式IV所示化合物與水的比例為1g∶6.0mL。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述水相經二氯甲烷萃取過程中，所述式IV所示化合物與二氯甲烷的比例為1g∶3.0mL。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述將有機相經水洗滌兩次，后經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，后經無水硫酸鈉干燥1h并40-45℃下減壓濃縮干燥，所述式IV所示化合物與水的比例為1g∶5.0mL，所述式IV所示化合物與飽和氯化鈉溶液的1g∶5.0mL，所述式IV所示化合物與無水硫酸鈉的比例為1g∶5.0mL。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述“后將得到的固體在乙酸乙酯中加熱至70-80℃溶解”過程中，所述式IV所示化合物與乙酸乙酯的比為1g∶20.0mL。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述“將得到的固體經乙酸乙酯洗滌”過程中，所述式IV所示化合物與乙酸乙酯的比為1g∶2.0mL。