[發(fā)明專利]用于近紅外光激發(fā)下具有腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療性質(zhì)的硫化鉍-鋅原卟啉復(fù)合材料及制法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711372308.9
• 申請(qǐng)日: 2017-12-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108175857B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程巖;張海元;馮艷林;常赟;孫秀娟;菅慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K47/58;A61K49/04;A61P35/00
• 代理公司: 長(zhǎng)春菁華專利商標(biāo)代理事務(wù)所(普通合伙) 22210
• 代理人: 南小平

本發(fā)明涉及一種用于近紅外光激發(fā)下具有腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療性質(zhì)的硫化鉍?鋅原卟啉復(fù)合材料及制法和應(yīng)用，屬于復(fù)合材料領(lǐng)域。解決硫化鉍在光動(dòng)力學(xué)治療時(shí)光生電子?空穴的復(fù)合以及細(xì)胞中血紅素氧合酶(HO?1)的、抗氧化應(yīng)激能力導(dǎo)致PDT效率較低的問(wèn)題。所述復(fù)合材料是通過(guò)合成聚N?異丙基丙烯酰胺?丙烯酰胺共聚物修飾的硫化鉍納米材料，然后利用羧基和氨基的縮合反應(yīng)合成的硫化鉍?鋅原卟啉復(fù)合材料。制備的復(fù)合材料通過(guò)抑制血紅素氧合酶活性和促進(jìn)電子?空穴分離兩種途徑增強(qiáng)光動(dòng)力學(xué)治療效率，同時(shí)上述材料具有良好的生物兼容性、光穩(wěn)定性、CT成像能力以及增強(qiáng)的PDT效率，為新型納米診療一體化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了思路，對(duì)癌癥早期診斷與治療有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于復(fù)合材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于近紅外光激發(fā)下具有腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療性質(zhì)的硫化鉍-鋅原卟啉復(fù)合材料及制法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動(dòng)力學(xué)療法(Photodynamic therapy，PDT)作為一種非侵入性醫(yī)療技術(shù)，與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段相比，具有低毒、副作用小、廣譜抗癌、靶向性高等優(yōu)勢(shì)。鉍元素與金和鉭相比，具有相對(duì)最高的原子序數(shù)(鉭，73；金，79；鉍，83)和X射線衰減系數(shù)(在100keV加速電壓下：鉭，4.30；金，5.16；鉍，5.74cm²/g)，明顯大于碘元素(53和1.94cm²/g)，因此鉍可以作為X射線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(Computed Tomography，CT)造影劑，并且造影效果比較好。同時(shí)臨床使用含鉍藥物已有兩百多年的歷史，具有長(zhǎng)期殘留時(shí)間、低毒性、在器官中無(wú)殘留等優(yōu)點(diǎn)。

由于N型半導(dǎo)體硫化鉍(Bi₂S₃)的帶隙較窄(約為1.3eV，對(duì)應(yīng)波長(zhǎng)為950nm)，具有高的近紅外吸收系數(shù)，因此可以被808nm激光激發(fā)。目前已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)Bi₂S₃具有近紅外光(808nm)激發(fā)所引起的光熱現(xiàn)象，并用于光熱治療，但是沒(méi)有關(guān)于其光動(dòng)力治療方面的報(bào)道。考慮到其半導(dǎo)體特性，當(dāng)用能量大于其帶隙寬度的光激發(fā)Bi₂S₃時(shí)，其價(jià)帶的電子會(huì)躍遷到導(dǎo)帶，由于Bi₂S₃的導(dǎo)帶位置略高于標(biāo)準(zhǔn)氫電勢(shì)，使其躍遷的自由電子與水中的溶解O₂反應(yīng)生成超氧陰離子(O₂·^-)，而留在價(jià)帶上的空穴則和H₂O反應(yīng)生成羥基自由基(OH·)，進(jìn)而殺死細(xì)胞達(dá)到光動(dòng)力學(xué)治療作用。然而硫化鉍中光生電子-空穴的復(fù)合以及細(xì)胞中血紅素氧合酶-1(HO-1)的抗氧化應(yīng)激能力導(dǎo)致PDT效率較低。血紅素氧合酶-1(HO-1)是一種廣泛存在的微粒體酶，凡引起細(xì)胞活性氧物種(ROS)水平增加的外來(lái)刺激，如氧化應(yīng)激、光照、高溫、重金屬、毒素等，大都能使HO-1的表達(dá)增加。HO-1作為血紅素分解的起始和限速酶，可以將血紅素分解為一氧化碳(CO)、膽綠素和游離的Fe²⁺。CO通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞中三磷酸腺苷的產(chǎn)生，參與絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路中p38的激活，并誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-xl的表達(dá)，從而使細(xì)胞免于凋亡。膽綠素通過(guò)膽綠素還原酶被還原為膽紅素。CO、Fe²⁺和膽紅素是血紅素代謝的終產(chǎn)物，它們可以通過(guò)減輕氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS以降低機(jī)體的炎性反應(yīng)，起到細(xì)胞保護(hù)作用。因此如何阻止電子-空穴復(fù)合并降低HO-1活性對(duì)提高PDT效率非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決現(xiàn)有技術(shù)中硫化鉍中光生電子-空穴的復(fù)合以及細(xì)胞中血紅素氧合酶-1(HO-1)的抗氧化應(yīng)激能力導(dǎo)致PDT效率較低的技術(shù)問(wèn)題，提供一種用于近紅外光激發(fā)下具有腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療性質(zhì)的硫化鉍-鋅原卟啉復(fù)合材料及制法和應(yīng)用，所述復(fù)合材料在提高硫化鉍產(chǎn)出活性氧物種的同時(shí)降低了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的血紅素氧合酶-1活性，從而提高腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療效率。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：