[發(fā)明專利]一種埃索美拉唑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711360453.5
• 申請日: 2018-02-06
• 公開（公告）號: CN107892683A
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳四清;蔣海松;王紅喜;史凌云;黃雙;徐強
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所32207
• 代理人: 萬婧

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種高效酶催化劑制備埃索美拉唑的方 法。

背景技術(shù)：

埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，其化學名稱為：(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲 氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式為： C17H19N3O3S。埃索美拉唑?qū)儆诋悩?gòu)體質(zhì)子泵抑制劑，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是 治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。

埃索美拉唑鹽是通過埃索美拉唑成鹽得到的，埃索美拉唑鹽能夠降低對機體 的刺激性，并且在機體中具有良好的溶解性，提高生物利用度，從而能夠產(chǎn)生更 理想的藥理作用，常見的埃索美拉唑鹽主要有埃索美拉唑鈉、埃索美拉唑鉀、埃 索美拉唑鎂。

目前，埃索美拉唑鹽主要通過埃索美拉唑成鹽得到，因此，埃索美拉唑的制 備方法不僅影響埃索美拉唑的純度，而且影響埃索美拉唑鹽的純度。埃索美拉唑 的制備方法有：外消旋體奧美拉唑拆分法、奧美拉唑硫醚物不對稱催化氧化法和 生物化學氧化法，但是由于外消旋體奧美拉唑拆分法會浪費一半的奧美拉唑，造 成環(huán)境污染和經(jīng)濟損失，而且有光學活性的拆分劑價格也較昂貴，因此這種拆分 法在工業(yè)上的大規(guī)模使用受到限制；生物化學氧化法由于操作復(fù)雜且選擇性低， 所以其應(yīng)用也受到限制；目前常見的制備埃索美拉唑的方法為奧美拉唑硫醚物不 對稱催化氧化法，例如：國際專利申請WO96/02535公開了在手性雙齒配體酒石 酸二乙酯與鈦金屬絡(luò)合物和堿存在下，用過氧化氫類衍生物氧化奧美拉唑硫醚物 得到S-奧美拉唑的方法；國際專利申請WO03/089408描述了在手性單齒(S) -(+)-扁桃酸酯與鈦或釩的絡(luò)合物催化下，同時在堿的存在下氧化奧美拉唑硫醚得 到左旋奧美拉唑的方法。但是，在上述制備過程中容易產(chǎn)生大量的雜質(zhì)氮氧化物 和砜，并且重金屬的污染問題也是不能忽視的問題所在，極大的影響埃索美拉唑 的化學純度及光學純度，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種節(jié)能、環(huán)保，新型的埃索美拉唑的 制備方法，本發(fā)明提供的制備方法降低了雜質(zhì)氮氧化物和砜的產(chǎn)生，提高了埃索 美拉唑的化學純度和光學純度。

本發(fā)明提供了一種高效的埃索美拉唑的制備方法，包括：

a、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽、無機堿和2-巰基-5-甲氧基苯 并咪唑在有機溶劑中反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，

b、將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、單加氧酶催化劑和氧化劑在有機溶劑中反 應(yīng)，得到具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，

c、將具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物和甲醇鹽在有機溶劑中反應(yīng)，得到埃索美拉唑 鹽，所述甲醇鹽為甲醇鈉或甲醇鉀。

d、將上述制備得到的埃索美拉唑鹽溶解在水中，用弱酸或弱酸鹽水溶液調(diào)節(jié)pH 值至7～8，得到埃索美拉唑。

優(yōu)選的，所述步驟a無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉中的一種或幾種混合。

優(yōu)選的，所述步驟a中有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。

優(yōu)選的，所述氧化劑為過氧化氫異丙苯或間氯過氧苯甲酸。

優(yōu)選的，在所述步驟b中，在25～35℃條件下向所述有機溶劑中加入氧化劑。

優(yōu)選的，在所述步驟b中，所述有機溶劑為甲苯、四氫呋喃或乙酸乙酯。

優(yōu)選的，所述步驟c中，所述反應(yīng)溫度為20～30℃，反應(yīng)時間為6～9小時。

優(yōu)選的，所述步驟d中，所述弱酸或弱酸鹽為稀醋酸或氯化銨。

本發(fā)明提供了一種高效的埃索美拉唑的制備方法，包括：

a、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽、無機堿和2-巰基-5-甲氧基苯并咪 唑在有機溶劑中反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，

b、將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、單加氧酶催化劑和氧化劑在有機溶劑中反應(yīng)， 得到具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，

c、將具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物和甲醇鹽在有機溶劑中反應(yīng)，得到埃索美拉唑 鹽，所述甲醇鹽為甲醇鈉或甲醇鉀。

d、將上述制備得到的埃索美拉唑鹽溶解在水中，用弱酸或弱酸鹽水溶液調(diào)節(jié)pH 值至7～8，得到埃索美拉唑。