[發(fā)明專利]一種埃索美拉唑的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711360453.5
• 申請日: 2018-02-06
• 公開（公告）號: CN107892683A
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳四清;蔣海松;王紅喜;史凌云;黃雙;徐強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所32207
• 代理人: 萬婧

1.一種埃索美拉唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a、無機(jī)堿在有機(jī)溶劑介質(zhì)中，與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉中的一種或幾種，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或丙酮中的一種；

b、將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物在有機(jī)溶劑的介質(zhì)中，升溫溶解后，再降溫，加入單加氧酶催化劑，攪拌，再向得到的反應(yīng)液中加入氧化劑，得到具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，所述氧化劑為過氧化氫異丙苯或間氯過氧苯甲酸；

c、將具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物溶解在甲醇中，控制溫度，緩慢滴加甲醇鹽甲醇溶液，攪拌，旋蒸反應(yīng)液得到埃索美拉唑鹽，所述甲醇鹽為甲醇鈉或甲醇鉀；

d、將上述制備得到的埃索美拉唑鹽溶解在水中，降溫后用弱酸或弱酸鹽水溶液調(diào)節(jié)pH值至7～8后，先經(jīng)慢速攪拌一段時間后再快速攪拌，再經(jīng)抽濾后得到埃索美拉唑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽與所述2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的摩爾比為1∶1.0～1.3，在溫度為40～55℃，攪拌時間為3～5小時的條件下反應(yīng)；所述有機(jī)溶劑為甲醇；所述無機(jī)堿為氫氧化鈉。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述升溫溫度為50～70℃，所述降溫為降至20～40℃；所述攪拌的時間為1～4小時；所述氧化劑為過氧化氫異丙苯或間氯過氧苯甲酸；所述有機(jī)溶劑為甲苯、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述升溫溫度為60～70℃，所述降溫為降至25～35℃；所述攪拌的時間為2～3小時。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中，在向反應(yīng)液中加入氧化劑之前，將反應(yīng)液的溫度降至25～35℃，且在過氧化氫異丙苯或間氯過氧苯甲酸加入的過程中反應(yīng)液溫度需始終保持在25～35℃，所述化合物與氧化劑的摩爾比為1∶1.2～1.3。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中，控制溫度在20～45℃范圍內(nèi)，攪拌時間為6～9小時；所述具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物和甲醇鹽的摩爾比為1∶1.5～2.5；所述甲醇鈉由氫氧化鈉和甲醇反應(yīng)制得；所述甲醇鉀由氫氧化鉀和甲醇反應(yīng)制得；所述有機(jī)溶劑為甲醇；在20～30℃條件下緩慢加入甲醇鈉或甲醇鉀。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中，所述溫度為20～30℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟d中，所述降溫溫度為0～20℃；所述慢速攪拌時間為1～3h，快速攪拌時間為4～6h，所述弱酸或弱酸鹽為稀醋酸或氯化銨。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟d中所述降溫溫度為5～15℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟d中，埃索美拉唑鹽溶解在水中，調(diào)節(jié)pH值至7～8，得到埃索美拉唑，所述埃索美拉唑鹽為埃索美拉唑鈉或埃索美拉唑鉀；所述水為純化水；調(diào)節(jié)pH值所用pH值調(diào)節(jié)劑為25％氯化銨水溶液，所述反應(yīng)的溫度在5～15℃條件下調(diào)節(jié)pH，且調(diào)節(jié)完pH后，先緩慢攪拌1～3小時，再快速攪拌4～6小時，反應(yīng)完畢后，通過后處理，得到埃索美拉唑；所述后處理包括過濾、洗滌和干燥；所述洗滌用溶劑為純化水。