[發(fā)明專利]基于改性聚β-氨基酯材料的雙級(jí)pH響應(yīng)納米粒及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711360314.2
• 申請(qǐng)日: 2017-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN109954144B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣晨;張宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/62
• 分類號(hào): A61K47/62;A61K47/69;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及基于改性聚β?氨基酯材料的裝載紫杉醇的雙級(jí)pH響應(yīng)形變納米粒，該制劑由紫杉醇、合成的多肽修飾的聚乙二醇?聚β?氨基酯?聚乙二醇材料以及注射溶媒，等制成裝載紫杉醇的納米給藥系統(tǒng)。本發(fā)明采用改性的聚乙二醇?聚β?氨基酯?聚乙二醇載體，生物相容性好，制備方法簡(jiǎn)單，納米粒粒徑分布均勻。并且通過(guò)材料本身的雙級(jí)pH響應(yīng)形變特性，有效提高含藥載體在腫瘤區(qū)域的滯留以及實(shí)現(xiàn)藥物釋放的可控性。此外，通過(guò)多肽分子的修飾，極大提高了改性聚β?氨基酯納米粒的乳腺癌靶向性，增加藥物的蓄積，從而提高藥物的抗腫瘤療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及基于改性聚β-氨基酯材料的雙級(jí)pH響應(yīng)納米粒，具體涉及一種基于改性聚β-氨基酯材料為載體材料裝載紫杉醇的雙級(jí)pH響應(yīng)乳腺癌靶向納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

資料公開了三陰性乳腺癌是指雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2均為陰性的乳腺癌患者，其常見(jiàn)的治療手段包括手術(shù)切除、放療和化療。臨床實(shí)踐中，由于三陰性乳腺癌向骨、肝、肺的轉(zhuǎn)移程度高，預(yù)后較差，手術(shù)無(wú)法將惡性組織完全切除，且由于雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2的缺乏，無(wú)法使用分子靶向藥物，因此細(xì)胞毒藥物化療仍然是目前臨床上治療該疾病的主要手段，其中，紫杉醇為臨床應(yīng)用于三陰性乳腺癌治療的一線藥物。然而，該藥物存在溶解度差、特異性低等缺點(diǎn)：較低的水溶性導(dǎo)致給藥困難，目前市售紫杉醇制劑泰素的增溶劑乙醇與聚氧乙烯蓖麻油容易誘發(fā)機(jī)體健康器官炎癥；特異性低，藥物不能特異性識(shí)別并聚集于病灶部位，治療效果降低且易對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。因此，設(shè)計(jì)和構(gòu)建能夠特異性識(shí)別腫瘤組織的載藥系統(tǒng)，且通過(guò)腫瘤組織微環(huán)境特點(diǎn)增加藥物在腫瘤部位的響應(yīng)性蓄積，對(duì)三陰性乳腺癌的治療起著至關(guān)重要的作用。

近年來(lái)，納米給藥系統(tǒng)用于腫瘤藥物遞送系統(tǒng)的研究屢見(jiàn)報(bào)道。與傳統(tǒng)化療相比，納米給藥系統(tǒng)可降低化療藥物的總輸注劑量，通過(guò)被動(dòng)靶向或主動(dòng)靶向的策略，將藥物有效傳輸至腫瘤組織或細(xì)胞，降低不良反應(yīng)，提高化療藥物的治療效果。有機(jī)高分子材料通過(guò)調(diào)整親疏水嵌段的配比，能夠在水相中自組裝形成納米級(jí)顆粒，是一類有前景的納米藥物載體。然而，傳統(tǒng)的高分子納米載體通常載藥量較低，當(dāng)納米載體通過(guò)體循環(huán)經(jīng)過(guò)腫瘤組織時(shí)，缺乏有效的藥物釋放機(jī)制，通過(guò)復(fù)雜的藥物鍵合化學(xué)設(shè)計(jì)用來(lái)提高載藥量或引入響應(yīng)基團(tuán)時(shí)，通常會(huì)相應(yīng)地提高載體材料的毒性，且復(fù)雜的材料制備過(guò)程引入雜質(zhì)的概率也大大提高。因此，有必要尋找一種簡(jiǎn)單安全，能夠針對(duì)腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)發(fā)生響應(yīng)釋藥的高分子材料納米粒的制備方法。

此外，如何提高載藥納米粒的腫瘤靶向效率并加快在腫瘤區(qū)域的攝取速率，目前主要有主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向策略。

基于現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供一種基于改性聚β-氨基酯材料的雙級(jí)pH響應(yīng)納米粒及其制備方法。本納米粒可以通過(guò)修飾的腫瘤靶向肽CSKC靶向三陰性乳腺癌腫瘤異常高表達(dá)的胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1，以小窩蛋白介導(dǎo)的跨細(xì)胞作用從而加快在腫瘤部位的攝取速率，增加腫瘤內(nèi)部的蓄積。此外，在納米粒長(zhǎng)循環(huán)過(guò)程中，通過(guò)該靶向肽修飾能夠增強(qiáng)納米粒的主動(dòng)尋靶作用，并通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞加快腫瘤細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，提供一種利用靶向腫瘤的多肽修飾的改性聚β-氨基酯納米粒，包載難溶性藥物，通過(guò)接枝親水性材料聚乙二醇并改善聚β-氨基酯側(cè)鏈電荷性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)荷藥載體對(duì)腫瘤區(qū)域和腫瘤細(xì)胞內(nèi)不同pH的雙級(jí)形態(tài)響應(yīng)，從而增加藥物在腫瘤組織的蓄積，加快制劑在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的快速釋放，發(fā)揮抗腫瘤療效。

具體的，本發(fā)明提供了一種裝載難溶性抗腫瘤藥物的靶向多肽修飾改性聚β-氨基酯納米粒制劑，其包括改性聚β-氨基酯、靶向多肽及注射溶媒，該納米制劑裝載難溶性藥物；所述納米粒的粒徑為50～500nm。

本發(fā)明中，所述難溶性抗腫瘤藥物為紫杉醇。

本發(fā)明中，所述改性聚β-氨基酯高分子為N，N-二異丙基胺乙基側(cè)鏈、聚β-氨基酯、N，N′-二異丙基胺乙基側(cè)鏈聚β-氨基酯、辛基側(cè)鏈聚β-氨基酯的至少一種。