[發(fā)明專利]基于巨噬細(xì)胞膜包被的乳腺癌靶向納米粒及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711360290.0
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN109953972A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣晨;張宇
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/337;A61K47/46;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種基于巨噬細(xì)胞膜包被的裝載紫杉醇的乳腺癌靶向納米粒及其制備方法。本發(fā)明的巨噬細(xì)胞膜包被的裝載紫杉醇的納米粒，由紫杉醇、巨噬細(xì)胞膜、兩親高分子材料以及注射溶媒，等制成裝載紫杉醇的納米給藥系統(tǒng)。本發(fā)明采用巨噬細(xì)胞膜包被載藥納米粒，生物相容性好，制備方法簡單，納米粒粒徑分布均勻。通過巨噬細(xì)胞膜表面生物分子主動識別腫瘤細(xì)胞，有效提高含藥載體向腫瘤區(qū)域的主動募集，增加在腫瘤組織的滯留以及實現(xiàn)藥物釋放的可控性，從而提高藥物的抗腫瘤療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種基于巨噬細(xì)胞膜包被的裝載紫杉醇的乳腺癌靶向納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開了乳腺癌是我國女性發(fā)病率、致死率最高的癌癥之一，每年中國乳腺癌新發(fā)數(shù)量和死亡數(shù)量分別占全世界的12.2％和9.6％，在男性中也有發(fā)病，嚴(yán)重影響國民健康和生活質(zhì)量。臨床實踐中，乳腺癌常見的治療手段包括手術(shù)切除、放療和化療。但由于三陰性乳腺癌向骨、肝、肺的轉(zhuǎn)移程度高，預(yù)后較差，手術(shù)無法將惡性組織完全切除，且由于目前乳腺癌分型與分子篩查不普及的限制，分子靶向藥物的使用未能成為主流。因此細(xì)胞毒化療藥物仍然是目前臨床上治療該疾病的主要手段。紫杉醇類藥物作為微管蛋白解聚抑制劑，為臨床應(yīng)用于三陰性乳腺癌治療的一線藥物。然而，該藥物存在溶解度差、靶向性低等缺點。水溶性低導(dǎo)致給藥困難，目前市售紫杉醇制劑采用的增溶方法為添加增溶劑乙醇與聚氧乙烯蓖麻油，這兩種成分在多次給藥后容易誘發(fā)機(jī)體健康器官炎癥；靶向性低導(dǎo)致藥物不能特異性識別并聚集于病灶部位，治療效果降低且易對機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。因此，設(shè)計和構(gòu)建能夠特異性識別腫瘤組織的載藥系統(tǒng)并增加藥物在腫瘤部位蓄積，對三陰性乳腺癌的治療起著至關(guān)重要的作用。

近年來，納米給藥系統(tǒng)用于腫瘤藥物遞送系統(tǒng)的研究屢見報道。通過使用天然或人工合成的配體修飾納米給藥系統(tǒng)，使其能夠在體循環(huán)經(jīng)過腫瘤組織時識別腫瘤細(xì)胞表面的特異性配體，從而提高納米載體的靶向性和化療藥物遞送的準(zhǔn)確性。目前使用的受體-配體系統(tǒng)主要包括抗體、多肽、蛋白質(zhì)、小分子化合物、適配體等。然而，通過受體-配體結(jié)合介導(dǎo)的腫瘤靶向依賴于受體-配體結(jié)合過程中的諸多因素，例如配體濃度，結(jié)合構(gòu)象，介質(zhì)pH等，配體修飾的納米載體需要依賴在體循環(huán)中保持長久的穩(wěn)定以增加經(jīng)過腫瘤組織、進(jìn)而發(fā)生受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞。為了增加納米給藥系統(tǒng)向腫瘤組織的主動募集，生物膜包被逐漸成為一種良好的制劑手段，所用生物膜如紅細(xì)胞膜、中性粒細(xì)胞膜、干細(xì)胞膜、腫瘤細(xì)胞膜等。然而，傳統(tǒng)的生物膜包被納米給藥系統(tǒng)由于缺乏釋放機(jī)制，當(dāng)通過不同機(jī)理募集或粘附于腫瘤組織之后，內(nèi)載藥物難以快速釋放被腫瘤細(xì)胞吸收。因此有必要研發(fā)一種具有控釋功能的生物膜包被納米給藥系統(tǒng)。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人擬提供一種基于巨噬細(xì)胞膜包被的裝載紫杉醇的乳腺癌靶向納米粒及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，提供一種利用天然來源的巨噬細(xì)胞膜包被的納米粒，包載難溶性藥物，通過巨噬細(xì)胞膜表面的內(nèi)源性生物大分子在體內(nèi)對腫瘤區(qū)域釋放的趨化因子、信號分子的主動識別作用，招募至腫瘤區(qū)域，從而增加藥物在腫瘤組織的蓄積，加快制劑在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的快速釋放，發(fā)揮抗腫瘤療效。

本發(fā)明采用巨噬細(xì)胞膜包被高分子材料制備載藥納米粒，通過腫瘤組織的慢性炎癥病理特征釋放的趨化因子與巨噬細(xì)胞膜表面的生物大分子相互作用，招募巨噬細(xì)胞膜包被的納米粒向腫瘤組織主動募集，增加載藥制劑在腫瘤的蓄積；同時，本發(fā)明使用特殊的高分子材料改性聚-β氨基酯制備所包被的納米粒，具有pH響應(yīng)特性，在腫瘤組織微酸環(huán)境中可響應(yīng)pH變化，模擬納米粒內(nèi)涵體逃逸過程，脫出巨噬細(xì)胞膜的包被，釋放到腫瘤組織局部微環(huán)境中，加快被腫瘤細(xì)胞的攝取，從而提高所載藥物對腫瘤的殺傷能力，提高治療效果。

具體的，本發(fā)明提供了一種裝載難溶性抗腫瘤藥物的巨噬細(xì)胞膜包被的納米粒制劑，其包括巨噬細(xì)胞膜，載藥高分子材料及注射溶媒，該納米制劑裝載難溶性藥物；所述納米粒的粒徑為50～500nm。

本發(fā)明中，所述難溶性抗腫瘤藥物為紫杉醇。