[發(fā)明專利]具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物及其合成方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711356102.7
• 申請日: 2017-12-16
• 公開（公告）號: CN108017615A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 時蕾;徐晶晶;杜鴻志;袁勝濤;全興萍;孫立;張貴生
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發(fā)明公開了具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物及其合成方法和應(yīng)用，該取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物為具有兩個手性中心的兩組非對映異構(gòu)體內(nèi)消旋化合物，其結(jié)構(gòu)式為：或，本發(fā)明還具體公開了該具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯衍生物的合成方法及其作為抑制劑用于逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥活性。本發(fā)明所述的具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物具有結(jié)構(gòu)簡單、合成路線簡便、原料易得及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，該取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物具有良好的逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥活性的化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是全球范圍內(nèi)的危害人類健康的疾病，美國癌癥協(xié)會在全球癌癥領(lǐng)域頂級雜志《CA：A Cancer Journal for Clinicians》雜志發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2017年美國將出現(xiàn)新發(fā)癌癥病例1688780例，癌癥死亡病例600920例，位居美國第二大死因。2016年1月25日，《CA：A Cancer Journal for Clinicians》也發(fā)表了我國國家癌癥中心公布的2015年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]。該研究分析結(jié)果提示，2015年中國預計有429.2萬例新發(fā)腫瘤病例和281.4萬例死亡病例。在中國，癌癥已成為疾病死因之首，癌癥已成為非常重要的公共健康問題。

化療是腫瘤治療的主要手段之一，但是多藥耐藥(multidrug-resistance，MDR)現(xiàn)象的產(chǎn)生限制了許多抗癌藥物的臨床使用。多藥耐藥是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時，對其他的結(jié)構(gòu)不同、作用機理不同、作用靶位不同的抗腫瘤藥物也會產(chǎn)生耐藥性現(xiàn)象。研究表明MDR是導致50％以上腫瘤患者化學治療失敗的原因，是困擾腫瘤藥物治療的關(guān)鍵性難題[2]，如何逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥成為提高化療效果亟待解決的問題。

P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)于20世紀70年代在秋水仙堿耐藥的中國倉鼠卵巢 (Chinese hamster ovary cells，CHO)細胞中發(fā)現(xiàn)，它是ATP結(jié)合盒(ATP-bindingcassette,ABC) 膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)超家族成員之一[3]。P-糖蛋白的分子量為170kD，其中1220個氨基酸構(gòu)成2 個對稱的串聯(lián)重復序列，另60個氨基酸構(gòu)成的多肽為兩者之間的連接區(qū)。P-糖蛋白是ATP 偶聯(lián)的跨膜蛋白，能利用ATP水解釋放的能量將疏水性藥物轉(zhuǎn)運至細胞外，或直接從細胞膜排除藥物，使得細胞內(nèi)藥物濃度低于殺傷濃度而產(chǎn)生多藥耐藥。對P-gp逆轉(zhuǎn)劑的作用機制研究可為逆轉(zhuǎn)P-gp機制導致的腫瘤多藥耐藥性提供一定思路。隨著對MDR尤其是P- 糖蛋白分子基礎(chǔ)和作用機制研究的不斷深入，新的MDR逆轉(zhuǎn)劑不斷在實驗和臨床上被應(yīng)用。目前針對P-糖蛋白的抑制劑的開發(fā)己歷經(jīng)三代[4]。