[發明專利]具有逆轉腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物及其合成方法和應用

在審

• 申請號: 201711356102.7
• 申請日: 2017-12-16
• 公開（公告）號: CN108017615A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 時蕾;徐晶晶;杜鴻志;袁勝濤;全興萍;孫立;張貴生
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

1.具有逆轉腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物，其特征在于該取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物為具有兩個手性中心的兩組非對映異構體內消旋化合物，其結構式為：

其中R為OMe-、Me-、F-、H-、CF3-或OH-。

2.一種權利要求1所述的具有逆轉腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物的合成方法，其特征在于具體合成路線為：

3.根據權利要求2所述的具有逆轉腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物的合成方法，其特征在于具體步驟為：

(1)2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羧酸3a的合成

在反應瓶中加入2,3-吲哚二酮和4-甲氧基苯乙酮，再加入乙醇將兩者溶解，加入34wt％KOH水溶液，于85℃回流反應，反應結束后在冰浴條件下加入2M鹽酸中和體系至弱酸性，此時體系有黃色固體析出，真空抽濾所得濾餅用水洗處理過程中產生的鹽，再用二氯甲烷洗去未反應的原料及副產物，收集并烘干濾餅得到3a化合物的粗產物；

(2)2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羧酸甲酯4a的合成

將3a化合物溶于甲醇中，冰浴條件下滴加濃硫酸，于65℃回流反應，反應結束后加水淬滅，再向體系加入飽和碳酸鈉水溶液至溶液pH呈弱堿性，乙酸乙酯萃取旋干得到4a化合物的粗產物；

(3)2-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯5a的合成

在氮氣保護下，將1-Boc-吡咯烷的四氫呋喃溶液置于-78℃環境中，然后向體系滴加催化量四甲基乙二胺，再滴加仲丁基鋰，攪拌2h后，將4a化合物的四氫呋喃溶液滴加至體系中，再攪拌1h，然后升溫至室溫，反應結束后向體系中加入氯化銨飽和溶液淬滅，乙酸乙酯萃取合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，有機相減壓蒸餾得到5a化合物的粗產物，采用柱色譜分離粗產物得到產物5a化合物；

(4)2-(羥基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯6a1、6a2的合成

將5a化合物溶解到無水乙醇中，加入硼氫化鈉，于0℃反應，反應結束后加入水淬滅反應，乙酸乙酯萃取合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，采用柱色譜分離化合物得到一對非對映異構體6a1化合物或6a2化合物；

(5)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡咯烷-2-基)甲醇7a1、7a2的合成

將6a1化合物或6a2化合物溶解到甲醇中，加鹽酸，于30℃進行脫保護基反應，反應結束后蒸干溶劑后抽濾，將固體用二氯甲烷洗滌得到對應的非對映異構體7a1化合物或7a2化合物的水解產物。

4.權利要求1所述的具有逆轉腫瘤細胞耐藥活性的取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物作為抑制劑用于逆轉腫瘤細胞多藥耐藥活性，該取代喹啉四氫吡咯甲醇衍生物在低濃度下逆轉腫瘤耐藥活性達到陽性藥物維拉帕米的四倍以上。