[發明專利]一種治療心肌缺血再灌注損傷的口服藥物組合物

有效

• 申請號: 201711355274.2
• 申請日: 2017-12-16
• 公開（公告）號: CN107998142B
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 侯瑞玲;王金永;姚蕾
• 申請（專利權）人: 侯瑞玲
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/145;A61K31/4706;A61K31/438;A61K9/16;A61P9/10;A61P7/08
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本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種治療心肌缺血再灌注損傷的口服藥物組合物。所述治療心肌缺血再灌注損傷的口服藥物組合物由醫藥學上可接受的藥用輔料和金絲桃苷、雙硫侖、伯氨喹啉、羅拉匹坦制成；其中金絲桃苷、雙硫侖、伯氨喹啉、羅拉匹坦的重量份比為：金絲桃苷180～300重量份、雙硫侖12～20重量份、伯氨喹啉3～9重量份、羅拉匹坦2～5重量份。組合物中羅拉匹坦可抑制雙硫侖、伯氨喹啉的心血管毒性作用，并消除雙硫侖和伯氨喹啉聯合使用時的藥效抵消現象。金絲桃苷、雙硫侖、伯氨喹啉、羅拉匹坦的組方具有良好的抗心肌缺血再灌注損傷作用和安全性。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種治療心肌缺血再灌注損傷的口服藥物組合物。

背景技術

缺血再灌注損傷(Ischemia reperfusion injury) 是機體組織缺血后再灌注時，不僅未使組織器官功能恢復，反而使缺血所致功能代謝和結構破壞進一步加重的現象。缺血再灌注損傷可發生于血液循環涉及的各個主要器官，如腦缺血再灌注損傷，心臟缺血再灌注損傷、肝臟缺血再灌注損傷等。隨冠狀動脈介入手術及溶栓等治療手段的廣泛使用，心肌缺血再灌注損傷的發生率不可避免的出現升高趨勢。缺血后血流再通，在改善心肌供血的同時也加重了心肌缺血所造成的損傷，誘發心律失常、梗死面積擴大等問題，導致心肌細胞水腫、肌纖維斷裂、微血管損傷等伴隨問題。

關于心肌缺血再灌注損傷的確切機制目前尚未研究清楚。已知多種信號途徑和機制參與了心肌缺血再灌注損傷。

1.氧化應激與心肌缺血再灌注損傷

組織細胞缺血缺氧時，產生大量活性氧自由基，與此同時體內抗氧化體系功能減弱。心肌細胞線粒體、血管內皮細胞中的自由基會對細胞膜及細胞器產生攻擊，導致心肌細胞膜、亞細胞器膜的流動性及通透性改變，影響細胞的完整性和功能，最終導致心肌細胞的損傷。

2.鈣超載與心肌缺血再灌注損傷

心臟動脈短暫閉塞后再灌注可加速細胞內鈣離子的積聚，導致細胞內鈣超載，鈣離子濃度過度升高會激活鈣離子依賴性磷脂酶，使細胞膜和細胞器膜受損、促進氧自由基生成而導致心肌損傷。

3.能量代謝障礙與心肌缺血再灌注損傷

心臟屬于高耗能器官，需要大量的能量供應。心肌缺血時細胞迅速進入無氧代謝狀態，產生乳酸、游離脂肪酸等大量有害物，導致細胞酸中毒。細胞酸中毒抑制糖酵解途徑中的磷酸果糖激酶，使得糖酵解途徑受到抑制，使心肌供能進一步減少。

此外，P物質（substance P）、辣椒素受體(Transient Receptor PotentialVanilloid 1 ，TRPV1)、速激肽NK -1 受體及其底物也參與了心肌缺血再灌注損傷。LihongWang等研究顯示，敲除TRPV1基因，可降低缺血再灌注損傷導致的P物質釋放，阻礙心臟在缺血再灌注后的修復功能；于此同時采用NK-1受體拮抗劑阻斷NK-1受體也會導致心臟在缺血再灌注后的修復功能惡化，提示一些神經遞質也參與了心肌缺血再灌注損傷的發生和發展（Lihong Wang; Donna H. Wang. TRPV1 Gene Knockout Impairs PostischemicRecovery in Isolated Perfused Heart in Mice. Circulation. Circulation 2005,112, 3617-3623.）。

目前尚缺乏針對心肌缺血再灌注損傷的治療藥物，處于研發階段的治療心肌缺血再灌注損傷的藥物主要包括以下幾類（吳燁,何玲.心肌缺血再灌注損傷的機制研究進展及相關藥物的研發.藥學進展. 2010,34(7):305-312.）：