[發明專利]一種2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201711350626.5
• 申請日: 2017-12-15
• 公開（公告）號: CN108358864B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 趙登高;馬燕燕;李智澤;張焜;李冬利;劉文鋒;盛釗君
• 申請（專利權）人: 五邑大學;江門市大健康國際創新研究院
• 主分類號: C07D263/34
• 分類號: C07D263/34;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 吳偉文

本發明公開了一種2?酰基?5?苯基噁唑類微管蛋白抑制劑的制備方法及應用，該2?酰基?5?苯基噁唑類微管蛋白抑制劑的化學結構如式I所示：R＝NH₂或OH或F或H。本發明所提供的2?酰基?5?苯基噁唑類微管蛋白抑制劑具有良好的抑制微管蛋白聚合的作用，以及抑制癌細胞增殖的作用，可形成新一代的抗癌先導化合物；且對正常細胞的毒性小，可解決現有微管蛋白抑制劑藥物帶來的毒性過大的問題。

技術領域

本發明涉及新藥化合物技術領域，具體涉及一種2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑的制備方法及應用在抗癌及細胞周期藥物方面的應用。

技術背景

微管蛋白和微管之間的動態平衡是細胞完成正常有絲分裂過程的必要條件。若此動態平衡被破壞將導致細胞停止分裂，發生細胞周期阻滯，而誘導細胞凋亡。腫瘤細胞增殖能力快而強，其細胞周期較正常細胞明顯縮短并且有絲分裂過程更加頻繁。因此，細胞有絲分裂過程的中斷必將對腫瘤細胞產生更大的影響，使其生長受到抑制及誘導腫瘤細胞的凋亡。

目前，長春堿和紫杉醇位點的微管蛋白抑制劑類藥物己在腫瘤臨床治療方面占據了重要地位，其中的代表藥物紫杉醇已證實對非小細胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、胃癌和頭頸部惡性腫瘤等實體瘤具有顯著療效，已成為包括非小細胞肺癌、乳腺癌、食管癌等多種臨床常見腫瘤的標準一線治療藥物。然而，和其他抗腫瘤藥物一樣，難以耐受的副作用及用藥后耐藥性的出現限制了微管蛋白抑制劑的臨床使用。因此，開發新型的具有更強活性、副作用小、對多藥耐藥腫瘤細胞也有效的新型微管蛋白抑制劑具有很大的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑。

本發明的另一個目的在于提供一種上述2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑的制備方法。

本發明的另一個目的在于提供一種上述2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑在抗癌藥物及細胞周期藥物等方面的應用。

本發明上述目的是通過如下方案予以實現的：

本發明涉及一種2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑，其化學結構如式(I)所示：

R＝NH₂或OH或F或H。

本發明涉及2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑的制備方法。該方法包括如下步驟：將1mmol的3,4,5-三甲氧基苯胺置于圓底燒瓶中，加入50mL四氫呋喃以及3mmol碳酸鉀，再緩慢滴加10mL含有1mmol含不同取代基的苯基噁唑-2-乙酰氯的四氫呋喃溶液，3,4,5-三甲氧基苯胺與噁唑-2-乙酰氯和碳酸鉀的摩爾比為1:1：3，于室溫(25～30℃)下攪拌反應2h，加10mL水，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，減壓除去溶劑得粗產物。將產物通過柱層析分離純化。柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:2，旋干溶劑得到粗產品，用丙酮或乙醇重結晶，真空干燥得目標產物。

本發明涉及的2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑及其生物活性經過試驗證實。

本發明的2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑，在藥學規范可以接收的制劑組合下，制備為片劑、粉針劑、乳化劑、膠囊等。

本發明的2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑在微管蛋白抑制劑、抗癌藥物及細胞周期藥物等方面的應用

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

1.本發明的所提供的2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑具有良好的抑制微管蛋白聚合的作用，以及抑制癌細胞增殖的作用，可形成新一代的抗癌先導化合物。

2.本發明所提供的2-酰基-5-苯基噁唑類微管蛋白抑制劑對正常細胞的毒性小，可解決現有微管蛋白抑制劑藥物帶來的毒性過大的問題。