[發明專利]一種5-氟胞嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201711350181.0
• 申請日: 2017-12-15
• 公開（公告）號: CN108033917B
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 高軍龍;高飛飛;李明;陳小平;魏琛輝
• 申請（專利權）人: 浙江先鋒科技股份有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 33213 杭州浙科專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 周紅芳

本發明屬于藥物化學合成技術領域，涉及一種5?氟胞嘧啶的制備方法。本發明包括以下步驟，利用甲酸乙酯和氯甲酸甲酯合成2?氯?3?氧代丙酸甲酯，再利用氧甲基異脲合環得嘧啶環，再用氟化鉀取代嘧啶環上的氯，三氯氧磷取代嘧啶環上的羥基，再加入氨水使氯被氨基取代，酸性條件下水解得產物5?氟胞嘧啶。本發明以氯乙酸甲酯取代氟乙酸甲酯作為5?氟胞嘧啶的合成原料，從而避免了使用氟乙酸甲酯這種劇毒化學品，同時由于氯乙酸甲酯的價格遠遠低于氟乙酸甲酯的價格，故可節約生產成本，并且利用本發明所提供的合成路線，無需復雜的后處理步驟，即可制得純度較高的5?氟胞嘧啶，同時具有較高的總產率，具有顯著的工業價值，值得大規模推廣使用。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種5-氟胞嘧啶的制備方法。

背景技術

5-氟胞嘧啶又叫氟胞嘧啶、5-氟胞苷、安確治、安拉噴，為白色或類白色結晶性粉末，其主要用于治療隱球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌敗血癥、心內膜炎、腦膜炎、皮膚黏膜念珠菌病、念珠菌心內膜炎、念珠菌關節炎、隱球菌腦膜炎和著色真菌病。該品在國外作為治療嚴重全身性白色含珠菌及隱球菌感染的首選藥物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。

5-氟胞嘧啶除了本身是抗菌藥以外，又是制備卡培西他濱的主要中間體。卡培西他濱能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質合成，是一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，主要用來治療大腸腫瘤，結腸腫瘤，胰腺腫瘤，轉移性乳腺癌等腫瘤疾病。

由此可見，5-氟胞嘧啶具有廣闊的市場前景，開發更加環保、收率更高、成本更低的新工藝對于5-氟胞嘧啶的廣泛應用具有極其重大的實際意義。

例如，中國發明專利申請公開了一種5-氟胞嘧啶的制備方法[申請號：201410676436.2]，該發明包括以下步驟：(1)向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金屬催化劑的作用下與氟乙酸甲酯進行縮合反應，經升溫攪拌、再升溫保溫得到中間體；(2)中間體在有機胺催化劑的作用下與氯化劑進行氯化取代，得到氯化產物；(3)氯化產物在氨氣壓力環境以及相轉移催化劑N-烷基膦酰胺、次甲基橋磷、四丁基溴化銨的作用下，進行氨化取代，得到氨化產物；(4)氨化產物進行酸性水解得到 5-氟胞嘧啶。

但該發明申請提供的合成路線所用的原料之一為氟乙酸甲酯，氟乙酸甲酯為劇毒品，已限制生產，并且氟乙酸甲酯價格較高，提高了 5-氟胞嘧啶的生產成本。

發明內容

本發明的目的是針對上述問題，提供一種5-氟胞嘧啶的制備方法。

所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

步驟一：向反應釜中加入甲苯，冷卻，在攪拌條件下加入固體甲醇鈉，利用氮氣置換掉反應釜內的空氣后向反應釜內依次加入甲酸乙酯和氯乙酸甲酯，加完后升溫至65-75℃，反應8-12h，反應結束后冷卻至20℃以下，加入液體甲醇鈉和氧甲基異脲，加完后升溫至45-55℃，反應5-7h，得到的反應液除去溶劑，再溶解于水中，靜置分層，水相調節pH值至3-4，冷卻、過濾、洗滌、干燥得到中間體2；

步驟二：將步驟一得到的中間體2加入到DMF中，再加入氟化鉀和四丁基溴化銨 ，升溫至140-150℃，反應6-10h，反應完畢后降溫，減壓除去DMF后加入至水中，過濾、重結晶、過濾、干燥得到中間體3；

步驟三：將步驟二得到的中間體3加入至甲苯中，再加入N，N- 二甲基苯胺，攪拌條件下滴加三氯氧磷，滴加完畢后，升溫至55-65℃，反應2-4h，反應完畢后降溫，再將反應液加入到水和甲苯中，攪拌，靜置分層，減壓蒸餾得到中間體4；

步驟四：將步驟三得到的中間體4與氨水混合，加壓，升溫至 100-115℃，反應1-2h，反應完畢后冷卻析晶、過濾、干燥得到中間體5；