[發明專利]一種5-氟胞嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201711350181.0
• 申請日: 2017-12-15
• 公開（公告）號: CN108033917B
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 高軍龍;高飛飛;李明;陳小平;魏琛輝
• 申請（專利權）人: 浙江先鋒科技股份有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 33213 杭州浙科專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 周紅芳

1.一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

步驟一：向反應釜中加入甲苯，冷卻，在攪拌條件下加入固體甲醇鈉，利用氮氣置換掉反應釜內的空氣后向反應釜內依次加入甲酸乙酯和氯乙酸甲酯，加完后升溫至65-75℃，反應8-12h，反應結束后冷卻至20℃以下，加入液體甲醇鈉和氧甲基異脲，加完后升溫至45-55℃，反應5-7h，得到的反應液除去溶劑，再溶解于水中，靜置分層，水相調節pH值至3-4，冷卻、過濾、洗滌、干燥得到中間體2，氯乙酸甲酯、甲酸乙酯、固體甲醇鈉和氧甲基異脲的質量比為1:1.5-2.0:1.0-1.2:2.7-3.2；加入甲酸乙酯時的溫度為10-20℃，加入氯乙酸甲酯時的溫度為10-25℃；

步驟二：將步驟一得到的中間體2加入到DMF中，再加入氟化鉀和四丁基溴化銨 ，升溫至140-150℃，反應6-10h，反應完畢后降溫，減壓除去DMF后加入至水中，過濾、重結晶、過濾、干燥得到中間體3；

步驟三：將步驟二得到的中間體3加入至甲苯中，再加入N，N-二甲基苯胺，攪拌條件下滴加三氯氧磷，滴加完畢后，升溫至55-65℃，反應2-4h，反應完畢后降溫，再將反應液加入到水和甲苯中，攪拌，靜置分層，減壓蒸餾得到中間體4；

步驟四：將步驟三得到的中間體4與氨水混合，加壓，升溫至100-115℃，反應1-2h，反應完畢后冷卻析晶、過濾、干燥得到中間體5；

步驟五：將步驟四得到的中間體5與濃硫酸混合，升溫至95-105℃，維持溫度0.5-1.5h后降溫，再將混合液加入水中，調節pH值至8-9，冷卻，靜置，過濾，干燥，得到目標化合物5-氟胞嘧啶；

所述中間體2、中間體3、中間體4、中間體5及5-氟胞嘧啶的結構式如下所示：

。

2.如權利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于步驟四中的氨水質量濃度為15-25%。

3.如權利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于步驟四中的加壓壓力為0.5-1.0MPa。

4.如權利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于步驟五的5-氟胞嘧啶進行純化處理。

5.如權利要求4所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于純化處理步驟如下：將步驟五中的5-氟胞嘧啶與水混合，再加入活性炭，攪拌升溫，維持溫度0.5-1h，過濾，所得母液冷卻析晶、過濾、干燥得到精制后的5-氟胞嘧啶。