[發(fā)明專利]去甲氨噻肟酸乙酯粗品中雜質(zhì)的分離方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711348703.3
• 申請日: 2017-12-15
• 公開（公告）號: CN108169399B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 房正薇;王瑞;孫婷婷;趙文勇;馬永祥
• 申請（專利權(quán)）人: 山東金城醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88;G01N30/06
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)分析技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種去甲氨噻肟酸乙酯粗品中雜質(zhì)的分離方法。用LC?MS法測定去甲氨噻肟酸乙酯，根據(jù)相對保留時間和/或分子量確定去甲氨噻肟酸乙酯中的一種或多種雜質(zhì)；使用反相硅膠柱富集與相對保留時間和/或分子量對應(yīng)的一種或多種雜質(zhì)，進一步分離純化，收集所述相對保留時間和/或分子量對應(yīng)的一種雜質(zhì)。本發(fā)明檢測方法簡單、結(jié)果準(zhǔn)確，適用于頭孢類樣品的雜質(zhì)分析控制。采用LC?MS法與反相硅膠柱聯(lián)合使用分離富集去甲氨噻肟酸乙酯雜質(zhì)，雜質(zhì)回收率達到5％～10％，去甲氨噻肟酸乙酯的純度為96.5％～98％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)分析技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種去甲氨噻肟酸乙酯粗品中雜質(zhì)的分離方法。

背景技術(shù)

氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)氨噻肟酸類化合物合成的頭孢菌素具有令人矚目的抗菌活性，毒副作用小。據(jù)此氨噻肟酸類化合物作為抗生素側(cè)鏈備受青睞。去甲氨噻肟酸乙酯主要用于合成頭孢類藥物，是頭孢去甲肟、頭孢曲松、頭孢他啶等藥物的重要中間體。傳統(tǒng)的氨噻肟酸的合成工藝按原料不同可分為：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、氯乙酰乙酸酯法。目前國內(nèi)主要幾個廠家，一般主要是以乙酰乙酸乙酯為起始原料制備去甲基氨噻肟酸乙酯，主要生產(chǎn)工藝為以下兩種：

一種為乙酰乙酸乙酯為起始原料，在硫酸催化下進行亞硝化反應(yīng)，得到2-肟基乙酰乙酸乙酯，再用二氯甲烷、氯仿等溶劑萃取，將萃取液進行鹵化反應(yīng)，在醇水體系中硫脲關(guān)環(huán)，可得到去甲氨噻肟酸乙酯。該工藝采用先進行肟化反應(yīng)再進行鹵代反應(yīng)，由于肟化產(chǎn)物不穩(wěn)定，在鹵化過程中分解，造成反應(yīng)底物粘稠，雜質(zhì)增加，給產(chǎn)品的分離純化造成困難，收率低。

另一種以乙酰乙酸乙酯為起始原料，在低溫條件下用液溴進行鹵化反應(yīng)，獲得鹵代乙酰乙酸乙酯，將該鹵化物與亞硝酸鈉反應(yīng)，在醇水條件下用硫脲關(guān)環(huán)。該工藝路線因乙酰乙酸乙酯中羰基活潑氫個數(shù)多，鹵化過程易發(fā)生多取代反應(yīng)，產(chǎn)品收率45％左右。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種去甲氨噻肟酸乙酯粗品中雜質(zhì)的分離方法，該檢測方法簡單、結(jié)果準(zhǔn)確，適用于頭孢類樣品的雜質(zhì)分析控制。

本發(fā)明所述的去甲氨噻肟酸乙酯粗品中雜質(zhì)的分離方法，具體包括以下步驟：

(1)用LC-MS法測定去甲氨噻肟酸乙酯，根據(jù)相對保留時間和/或分子量確定去甲氨噻肟酸乙酯中的一種或多種雜質(zhì)；

(2)使用反相硅膠柱富集與相對保留時間和/或分子量對應(yīng)的一種或多種雜質(zhì)，進一步分離純化，收集所述相對保留時間和/或分子量對應(yīng)的一種雜質(zhì)。

其中：

LC-MS法測定所采用的流動相pH值為2.00～5.00。

LC-MS法測定所采用的流動相溶劑為水-乙腈-甲醇，緩沖液為磷酸二氫鉀。

流動相中包含質(zhì)量分?jǐn)?shù)30％～60％乙腈，0.1％～0.6％磷酸二氫鉀，水20％～25％，剩余為甲醇。

LC-MS法檢測中HPLC采用的測量條件為：流動相溶劑為水-乙腈-甲醇混合溶液，緩沖液為磷酸二氫鉀；柱溫是20-40℃；流速為1-1.5ml/min；檢測波長為245～260nm，優(yōu)選254nm；色譜柱是固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，型號為150×4.6×5um或150mm×4.6×3.5um或150mm×2.1×5um的不銹鋼色譜柱。

質(zhì)譜解析中采用ESI正離子檢測；掃描范圍為100～3000m/z。

HPLC測定時色譜柱的梯度洗脫步驟為：

(1)將樣品溶解于甲醇中后，濕法上柱；