[發明專利]一類IDH1突變小分子抑制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201711340807.X
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN109956930A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 南發俊;李佳;甘霖霖;王磊;陳林海;高安慧;高立信;周宇波
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D401/14;C07D403/14;C07D471/04;C07D487/04;A61K31/55;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/551;A61K31/5513;A61K31/513;A61K31/517;A6
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• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發明公開了一類IDH1突變小分子抑制劑及其制備方法和用途，該抑制劑的結構如式I所示，各取代基的定義如說明書和權利要求所述。本發明的式I所示化合物，及其立體異構體、可藥用鹽、前藥、溶劑化物、或水合物，對IDH1突變具有優異的抑制活性，能夠用作IDH1突變抑制劑，用于制備靶向IDH1突變的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及一類IDH1突變小分子抑制劑及其制備方法和以及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是三羧酸循環(tricarboxylic acid cycle,TCA)的關鍵限速酶。人類共有三種不同的異檸檬酸脫氫酶，分別是 IDH1\IDH2\IDH3。IDH1主要定位于胞質和過氧化物酶體，IDH2和IDH3主要分布于線粒體中。IDH1可利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)(NAD+/NADP+)作為電子 受體，使異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)，并產生還原態 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)(NADH/NADPH)，兩種產物均參與能量代謝、氨 基酸和維生素合成等。

除了能夠調節細胞的能量代謝，α-酮戊二酸還可以作為輔酶參與許多表觀遺傳相關的重要蛋白的催化過程。對于甲基化的DNA、mRNA和蛋白質，他們在α-KG依 賴的雙加氧酶的催化下可以發生氧化，生成羥甲基化的產物。與此同時，α-KG也被 氧化脫羧生成丁二酸和二氧化碳。部分羥甲基化的產物在酶的作用下繼續氧化，脫去 甲醛，就可以得到脫甲基的產物。目前已經發現的雙加氧酶有60多種，其中包括DNA 羥化酶TET和組蛋白去甲基化酶KDM。

IDH突變是一種體細胞的雜合性的點突變，主要發生在酶底物結合位點的氨基酸殘基上。IDH1突變主要發生在精氨酸(Arg)殘基上，例如IDH1/R132H(Arg132to His)、IDH1/R132C(Arg132to Cys)、IDH1/R132L(Arg132to Leu)等；IDH2突變主要為 IDH2/R140Q(Arg140to Gln)、IDH2/R172K(Arg172to Lys)等，其中IDH1/R132H突 變具有最高比率。該突變首先是在多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM)中被發 現的。到目前為止，已報道含IDH1和IDH2突變的癌癥包括神經膠質瘤(glioma)、 白血病、前列腺癌、軟骨肉瘤、膽管癌等。但這兩種突變在神經膠質瘤和急性髓細胞 性白血病(acute myeloid leukemia,AML)比例較高，分別達到超過70％和5.5～10.4％ 的突變率。

IDH突變后，異檸檬酸脫氫酶會發生兩方面的變化：降低酶活性和獲得新的酶促功能。一方面導致酶與底物異檸檬酸的結合能力降低，并且與野生型IDH競爭底物， 從而阻斷IDH的活性，催化異檸檬酸氧化脫羧生成的α-KG顯著減少，導致三羧酸循 環內α-KG下游底物的耗竭，誘導了線粒體功能的紊亂。另一方面，IDH突變產生新 的酶催化作用，可將α-KG還原成R-2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，R-2-HG)， 導致R-2-HG在細胞內大量積累。由于R-2-HG和α-KG結構相似，因此可以影響很 多α-KG依賴的雙加氧酶，包括缺氧誘導因子脯氨酸羥化酶(EGLN)、組蛋白賴氨 酸去甲基化酶(histone lysine demethylases,HKDM)和DNA羥化酶TET。EGLN可 誘導低氧誘導因子的降解，因此被R-2-HG促進后導致低氧誘導因子的水平降低，引 發癌癥。HKDM是組蛋白去甲基化酶，被R-2-HG抑制后H3K9和H3K27位過度甲 基化，通過表觀遺傳調控引發癌癥。TET是DNA羥化酶，會導致DNA去甲基化， 被R-2-HG抑制后DNA超甲基化，也會通過表觀遺傳調控引發癌癥。

以IDH突變誘發腫瘤的機制為基礎，可以設計一種抑制劑來選擇性抑制突變IDH的活性而不影響野生型IDH，從而降低致癌代謝物2-HG的水平，最終達到治療癌癥 的目標。因此IDH1和IDH2突變的小分子抑制劑在抗腫瘤藥物研發方面有很大的潛 力。