[發明專利]一種結合α亞基的F1F0-ATP合成酶RNA抑制劑及應用

有效

• 申請號: 201711337054.7
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN108060165B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 羅月球;姚克;劉思雨
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C07H21/02;C07H1/00;A61P35/00;A61P27/02;A61P31/06;A61P37/02;A61P9/10
• 代理公司: 杭州九洲專利事務所有限公司 33101
• 代理人: 王洪新;王之懷

本發明涉及一種抗F1F0?ATP合成酶活性藥物。目的是提供一種結合α亞基的F1F0?ATP合成酶RNA抑制劑，該抑制劑通過結合F1F0?ATP合成酶α亞基，使α亞基從線粒體膜釋放入胞漿，導致F1F0?ATP合成酶解聚，從而降低ATP合成酶活性，抑制細胞內ATP合成，具有抑制效率高、合成方便、成本低等特點。技術方案是：同軸線纜疲勞檢測設備，其特征在于：一種F1F0?ATP合成酶RNA抑制劑(命名為dsRNA?184?U)，其特征在于該抑制劑的序列如下：5’?UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU?3’。

技術領域

本發明涉及一種抗F1F0-ATP合成酶活性藥物，具體是通過結合F1F0-ATP合成酶α亞基從而抑制ATP合成酶活性的RNA抑制劑。

背景技術

F1F0-ATP合成酶是一個含多亞基的跨膜蛋白復合物。F1位于細胞質中，包含3α、3β、ε、γ和δ亞基。F1F0-ATP合成酶能合成及水解ATP(三磷酸腺苷)，調節生物體能量供給。ATP的異常表達是多種疾病發生的基礎，如ATP的異常表達與眼底血管異常增生、心肌缺血、腫瘤的惡性程度、侵襲性和不良預后密切相關；腫瘤細胞的轉移及增生需要更多的ATP，因此，通過抑制細胞內ATP水平可以選擇性殺死腫瘤細胞及抑制腫瘤血管的生成。F1F0-ATP合成酶是線粒體中合成ATP的關鍵酶，抑制該合成酶能夠抑制ATP的過量異常表達。心肌細胞中，F1F0-ATP合成酶對ATP的過量消耗導致嚴重心肌缺血的發生，降低F1F0-ATP合成酶活性能調節心肌缺血的發生。

F1F0-ATP合成酶抑制劑可用于腫瘤的治療。研究發現，藥物耐受性腫瘤細胞在ATP耗盡的情況下化療敏感性升高，而藥物敏感性腫瘤細胞在外源ATP補給的情況下化療耐藥性升高。因此破壞腫瘤細胞的ATP代謝對于腫瘤治療具有非常重要的作用。

腫瘤分子靶向治療將比目前的化療更為有效、副作用更小，是非常有希望的一種腫瘤治療方法。如表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR－TK)抑制劑吉非替尼主要治療肺癌，利妥昔單抗主要用于治療非霍奇金淋巴瘤，曲妥珠單抗是信號轉導抑制劑，用于治療乳腺癌。治療慢性粒細胞性白血病和胃腸道基質細胞瘤的是甲磺酸伊馬替尼。但是隨著靶向治療的臨床應用，越來越多的患者也出現了耐藥，靶向治療藥物的臨床效果并不令人滿意。因此放化療以及靶向治療的患者，如果聯合應用ATP抑制劑，能夠產生最有效治療效果，如GLUT-1(葡萄糖轉運蛋白1)抑制劑，包括不可逆抑制劑WZB117和Phloretin根皮素、diclofenac(雙氯芬酸)、apigegnin、fasentin、STF-31、以及臨床獲批藥物ritonavir(利托那韋)。WZB117和Phloretin是GLUT1的不可逆性抑制劑，可以顯著降低葡萄糖的攝入量和細胞內的ATP水平，從而抑制糖酵解和細胞生長。補給外源性ATP可以緩解腫瘤細胞的WZB117誘導性細胞毒性，這表明WZB117等GLUT抑制劑通過降低細胞內ATP水平抑制腫瘤細胞生長。

F1F0-ATP合成酶抑制劑還可用于結核、自身免疫缺陷、心肌缺血等多種疾病，而且在農藥中也有所應用。如抗結核類ATP合酶抑制劑二芳基喹啉類抗結合藥物TMC207，該化合物作用與ATP合酶C亞基，能快速有效地殺死結核桿菌；抗自身免疫性疾病ATP合成酶抑制劑Bz-423，用于治療I型紅斑狼瘡免疫性疾病；抗腫瘤合成酶抑制劑，如多烯α-吡喃酮類；還有一種ATP抑制劑以抑制GLUT1為主，不同細胞具有多種GLUT異構體，行使相同或不同功能，比如單糖運輸、己糖運輸、雙向運輸等；且每種細胞上分布著多種類型的GLUT，這就使得即使GLUT1的功能被抑制后，其他GLUT將代償其功能。以GLUT3為例，它主要分布在神經元和胎盤組織，當腦瘤患者神經元上的GLUT1被抑制后，仍然可以依賴GLUT3攝取葡萄糖，因此癌細胞還能繼續生長。同時，GLUT1還容易被誘導，即葡萄糖水平低，它就高表達，葡萄糖水平高，它就低表達，這就使得GLUT1抑制劑的活性很難抑制或易誘發耐(抗)藥性。GLUT1抑制劑長期應用，使腦組織長期缺乏能量供給，腦發育出現障礙。以上這些ATP合成酶抑制劑均為化學合成物，具有細胞毒性大及特異性不高等缺點。

發明內容