[發明專利]一種單靶向還原響應囊泡納米藥物在制備腦腫瘤治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 201711333193.2
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN108126210B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 張建;鐘志遠;姜宇;史亞南;孟鳳華
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/60;A61K47/59;A61K47/69;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了一種單靶向還原響應囊泡納米藥物在制備腦腫瘤治療藥物中的應用，基于嵌段聚合物PEG?P(TMC?DTC)、PEG?P(LA?DTC)、PEG?P(TMC?DTC)?PEI、PEG?P(LA?DTC)?PEI、PEG?P(TMC?DTC)?Sp、PEG?P(LA?DTC)?Sp及其以ApoE為靶向分子的靶向聚合物的還原敏感可逆交聯囊泡可以高效包載對腦膠質瘤細胞敏感的小分子化療藥物、蛋白藥物以及基因藥物。載藥靶向囊泡可以高效靶向腫瘤區域腦微血管內皮細胞表面高表達的多種受體（包括LRP?1、LRP?2、LDLR），從而穿透血腦屏障在腦腫瘤區域高效富集。同時ApoE靶向的相關受體在腦膠質瘤細胞表面也是高表達，因此載藥靶向囊泡可以進一步被腦膠質瘤細胞高效內吞，然后快速的釋放藥物，誘導細胞凋亡。

技術領域

本發明屬于聚合物納米藥物技術領域，具體涉及一種單靶向可穿透血腦屏障并靶向腦腫瘤細胞的還原響應聚合物囊泡載藥系統的應用。

背景技術

腦腫瘤是威脅人類健康的重大疾病。因為病灶部位特殊，并且腦腫瘤具有浸潤生長的特點，手術難度大，并且術后會快速復發。如果對腦腫瘤病人進行化療，血腦屏障的存在又嚴重阻礙了化療藥物入腦，到達病灶部位。除此之外，給藥前擾亂血腦屏障，對腦腫瘤病人實施大劑量的化療或者放療還會帶來巨大的毒副作用。在過去的幾十年，納米載藥系統用于腦腫瘤的治療成為研究的熱點，可是，現有納米載藥系統對小分子抗癌藥以及高效低毒的蛋白藥物和基因藥物的裝載效率較低；同時還存在載藥納米系統體內循環不穩定、難以穿透血腦屏障，腦腫瘤細胞攝取低、細胞內藥物濃度低等問題；在循環過程中藥物被酶降解活性降低，進入癌細胞后不能快速逃離內涵體，導致納米藥物的藥效不高，這些都極大的限制了納米載藥系統在腦腫瘤治療中的應用。此外，即使是利用靶向載藥系統進行腦腫瘤治療，結果也常常不理想。例如，轉鐵蛋白（Tf）是經典的靶向腫瘤的靶頭，利用它構建的腦靶向載藥系統非常多，但是因為內源性轉鐵蛋白的競爭結合，以及在修飾過程中轉鐵蛋白部分失活，所以在腦腫瘤疾病模型治療上效果并不理想；而具有雙靶向效果的靶向分子修飾的載藥脂質體取得的腦腫瘤治療效果也很有限?？紤]到不同靶向分子與血腦屏障和腦膠質瘤細胞表面受體結合能力的差異，研發新的腦腫瘤遞藥系統顯得尤為重要，該載藥系統需要同時靶向血腦屏障和膠質瘤細胞，與相關受體親和能力強，無內源性蛋白競爭結合。

發明內容

本發明的目的是公開一種單靶向還原響應囊泡納米藥物用于腦腫瘤治療藥物的制備，可以高效穿透血腦屏障、深入腦腫瘤實質并且進入腦腫瘤細胞釋放藥物。本發明用于腦腫瘤的納米載藥系統具備如下幾個優點：納米載藥系統包載的藥物高效低副作用，即包載的藥物對腦腫瘤細胞毒性強，對正常器官和組織毒性低；聚合物納米系統可以高效包載藥物，并且納米載藥系統在血液循環時穩定，在腦腫瘤細胞中可以快速釋放藥物；納米載藥系統可以高效的穿透血腦屏障，并且被腦腫瘤細胞內吞，然后及時逃離內涵體，在細胞內快速釋放藥物，同時靶向血腦屏障和膠質瘤細胞，與相關受體親和能力強，無內源性蛋白競爭結合。

為達到上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

單靶向還原響應囊泡納米藥物在制備腦腫瘤治療藥物中的應用。

一種用于腦腫瘤治療的藥物體系，由可逆交聯生物可降解聚合物囊泡裝載藥物得到。

一種腦腫瘤治療納米藥物，由腦腫瘤治療藥物與分散介質混合得到；所述腦腫瘤治療藥物由可逆交聯生物可降解聚合物囊泡裝載藥物得到。

本發明中，所述單靶向還原響應囊泡納米藥物由可逆交聯生物可降解聚合物囊泡裝載藥物得到；所述單靶向還原響應囊泡納米藥物由可逆交聯生物可降解聚合物囊泡裝載藥物得到；所述可逆交聯生物可降解聚合物囊泡由聚合物高聚物自組裝后交聯得到；所述高聚物為式Ⅰ聚合物、式Ⅱ聚合物的混合物；

式Ⅰ

式Ⅱ