[發(fā)明專利]Apabetalone的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711331634.5
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN108218798B
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉叔文;習(xí)保民;李超;劉子鑌;李琳
• 申請（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91;C07C45/00;C07C45/64;C07C47/575;C07C51/295;C07C65/21;C07C231/02;C07C235/46;C07F7/18
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈

本發(fā)明涉及Apabetalone的制備方法，具體公開了Apabetalone的合成方法，其包括如下步驟：1)制備第一中間體2?溴?4,6?二甲氧基苯甲酰胺；2)制備第二中間體4?{2?[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}?3,5?二甲基苯甲醛；3)將第一中間體和第二中間體在溴化亞銅、碳酸銫、L?脯氨酸以及氨水的條件下密封進(jìn)行反應(yīng)，得到Apabetalone。本發(fā)明的制備方法簡單，產(chǎn)率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及Apabetalone的制備方法。

背景技術(shù)

Apabetalone(RVX-208)，化學(xué)名：2-[4-(2-羥乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉–4(3H)-酮，由Resverlogix公司開發(fā)，主要用來治療動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病[1,2]，目前正在進(jìn)行III期臨床研究[3]，有非常好的上市前景，該藥還進(jìn)入了阿爾茨海默癥治療的II期臨床研究[4]。Apabetalone是一種選擇性作用于BD2溴結(jié)構(gòu)域的BETbromodomain抑制劑[5]，對該藥的深入研究有助于闡明BET bromodomain的BD1和BD2溴結(jié)構(gòu)域在生理學(xué)上所起的作用。Apabetalone，作為載脂蛋白(APO)A-I基因表達(dá)的激動(dòng)劑，在體內(nèi)外增加(APO)A-I和HDL-C[1]。本申請發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)Apabetalone有HIV潛伏激活作用[6]，對HIV治愈性研究有極大的意義。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的Apabetalone的合成方法[5,7,8,9,10,11]，均采用中間體2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(A-4)進(jìn)行合成，收率低，如下所示的反應(yīng)流程。

該路線以3,5-二甲氧基苯胺(A-1)為原料經(jīng)成鹽、環(huán)化、水解、成酰胺、最后成喹唑啉酮環(huán)并脫保護(hù)，反應(yīng)條件較為苛刻，如使用草酰氯、高溫、易燃易爆的雙氧水以及強(qiáng)堿氫氧化鈉等，總收率僅為4.8％。文獻(xiàn)合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(A-4)共3步，總收率22.6％，收率較低。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Bailey D,et al.A small molecule that increases apolipoprotein A-Iand high-density lipoprote-in cholesterol in vitro and in vivo[J].J Am CollCardiol,2010,55(23):2580-2589.

[2]Nicholls SJ,et al.ApoA-I induction as a potential cardioprotectivestrategy:Rationale for the SUSTAIN and ASSURE studies[J].Cardiovasc DrugsTher,2012,26(2):181–187.

[3]Nicholls SJ,et al.Selective BET Protein Inhibition withApabetalone and Cardiovascular Eve-nts:A Pooled Analysis of Trials inPatients with Coronary Artery Disease[J].Am J Cardiova-sc Drugs,2017.

[4]McNeill E.RVX-208,a stimulator of apolipoprotein AI geneexpression for the treatment of cardiovascular diseases[J].Curr Opin InvestigDrugs,2010,11(3):357–364.