[發明專利]Apabetalone的制備方法

有效

• 申請號: 201711331634.5
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN108218798B
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發明（設計）人: 劉叔文;習保民;李超;劉子鑌;李琳
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91;C07C45/00;C07C45/64;C07C47/575;C07C51/295;C07C65/21;C07C231/02;C07C235/46;C07F7/18
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

1.Apabetalone的合成方法，其包括如下步驟：

1-1)3,5-二甲氧基溴苯，DMF，氮氣保護于冰浴中，緩慢滴加POCl₃，室溫攪拌0.5h，加熱至100℃繼續攪拌3.5h，將反應液倒入冰水中，靜置，過濾得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；

1-2)在2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛中加入NaClO₂和NaH₂PO₄，再加入tBuOH:H₂O＝5:1的溶液以及2-甲基-2-丁烯，室溫攪拌1h，加入2M的鹽酸溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和NaCl洗滌，無水Na₂SO₄干燥，濃縮得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；

1-3)2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸，EDC，HOBt，NMM在THF中室溫反應，再通NH₃反應，加入蒸餾水，用DCM萃取，收集有機層，無水Na₂SO₄干燥，柱層析，石油醚/乙酸乙酯洗脫，得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；

2-1)將4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛、乙醇、無水碳酸鉀和2-氯乙醇回流反應24h；反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓旋干，用乙酸乙酯稀釋后，分別用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥；柱層析，石油醚/乙酸乙酯洗脫，得到4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛；

2-2)將4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛、DMF、咪唑和二甲基叔丁基氯硅烷，30℃下攪拌，反應完全，24h后往反應液中加入乙酸乙酯和蒸餾水，分液，分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層；蒸餾水和飽和食鹽水洗有機層，無水硫酸鈉干燥；減壓濃縮，柱層析，石油醚/乙酸乙酯洗脫，得4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛；

3)取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺，溴化亞銅，碳酸銫，L-脯氨酸于厚壁耐壓管中，加入DMSO，4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛，26％氨水，密封耐壓管；100℃下密封攪拌12h，再敞口攪拌12h。加飽和氯化銨溶液淬滅，再加乙酸乙酯和蒸餾水，分液，水層用乙酸乙酯萃取，有機層用蒸餾水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥；二氯甲烷/甲醇柱層析洗脫，得Apabetalone。

2.根據權利要求1所述的Apabetalone的合成方法，其中，步驟1-3)中柱層析，石油醚/乙酸乙酯以v/v為3:1的比例洗脫；步驟2-1)柱層析，石油醚/乙酸乙酯以v/v為3:1的比例洗脫；步驟2-2)柱層析，石油醚/乙酸乙酯以v/v為10:1的比例洗脫；步驟3)柱層析，二氯甲烷/甲醇以v/v,40:1的比例洗脫。