[發明專利]原發性肝癌磁共振雙靶點特異性分子探針及其制備方法

有效

• 申請號: 201711328472.X
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN108144071B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 馬霄虹;趙心明
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院腫瘤醫院
• 主分類號: A61K49/16
• 分類號: A61K49/16
• 代理公司: 北京紐樂康知識產權代理事務所(普通合伙) 11210
• 代理人: 田磊

本發明公開了一種原發性肝癌MR雙靶點特異性分子探針及其制備方法，包括載體，所述載體末端分別連接有兩種能夠與原發肝癌細胞特異性結合抗體：Anti?AFP和Anti?GPC3。所述載體選自超順磁性氧化鐵（SPIO）或超小超順磁性氧化鐵（USPIO）。對所述載體末端修飾后增加羧基，通過所述羧基分別連接Anti?AFP和Anti?GPC3。本發明有益效果：在一個分子探針上連接連個雙靶點特異性抗體，可以顯著提高對肝癌病灶，以及肝癌末血管侵犯病灶(MVI)檢出率。同時也便于對原發性肝癌體外和活體分子成像研究。

技術領域

本發明屬于醫療及分子影像學技術領域，具體地說，本發明涉及一種原發性肝癌磁共振(MR)雙靶點特異性分子探針及其制備方法。

背景技術

磁共振檢查具有軟組織分辨率高、無電離輻射，能夠提供多參數、多對比度圖像等特點，已經成為肝臟占位病變臨床影像學檢查最重要的檢查方法。但是，目前使用的或用于臨床前期研究原發肝癌MR特異性分子探針均為甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)或磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3,GPC3)單分子靶點的分子探針，這些單靶點特異性分子探針存在檢測靈敏度低，對于AFP或GPC3低表達得原發性肝癌就無法檢測到，更是無法檢測到小的肝癌病灶。

原發性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是多種因素造成的多基因累積、多步驟和多階段的過程，屬于一種多基因復雜性狀疾病。在其發生和發展過程涉及到不同的基因和不同表達形式。所以，單靶點的分子探針無法提高探測的靈敏度，致使無法檢測到小的病灶，特別是肝癌微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)病灶。肝細胞肝癌小病灶和MVI檢出對于肝細胞肝癌治療效果至關重要。

AFP和GPC3在原發性肝癌肝細胞呈現出高表達，但是有些肝癌細胞AFP表達并不高，有文獻報道在AFP低表達的肝癌細胞GPC3呈現高的表達。AFP和GPC3在原發性肝癌檢出中具有很好的互補性，原發性肝癌診療規范(2017年版)也將這兩個生物標志物納入診療規范中。

為了解決檢測小的肝癌病灶和提高對MVI檢出率。我們先前工作的基礎上，制備出原發性肝癌MR雙靶點(AFP和GPC3)特異性分子探針。

發明內容

針對相關技術中的上述技術問題，本發明提出一種對原發性肝癌MR雙靶點特異性分子探針及其制備方法。

為實現上述技術目的，本發明的技術方案是這樣實現的：

一種原發性肝癌MR雙靶點特異性分子探針，包括載體，所述載體末端分別連接有兩種能夠與原發肝癌細胞特異性結合抗體：Anti-AFP和Anti-GPC3。

其中，所述載體為MR非特異性對比劑，所述載體選自超順磁性氧化鐵(SPIO)或超小超順磁性氧化鐵(USPIO)。對所述載體末端修飾后增加羧基，通過所述羧基分別連接Anti-AFP和Anti-GPC3。

進一步的，Anti-AFP與所述載體連接的分子數量多于Anti-GPC3與所述載體連接的分子數量，Anti-AFP與Anti-GPC3優選比例為3：2或3：1。

本發明提供一種原發性肝癌MR雙靶點特異性分子探針，其分子結構如下所示：

本發明還提供一種原發性肝癌MR雙靶點特異性分子探針的制備方法，采用一鍋法制備，具體包括以下步驟：

S1選擇載體，所述載體為超順磁性氧化鐵SPIO或超小超順磁性氧化鐵USPIO，對其末端修飾后增加羧基；

S2利用羧基連接兩個能夠與原發肝癌細胞特異性結合抗體：Anti-AFP和Anti-GPC3；

S3采用離心機離心方法或磁性分離方法分離最后產物。