[發明專利]新的核苷氨基磷酸脂化合物的組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201711326836.0
• 申請日: 2017-12-12
• 公開（公告）號: CN108210509A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 趙立文;束儉輝;丁麗鶯;陳良慧;劉倩;趙晶晶;張先
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7072
• 分類號: A61K31/7072;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61P31/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種口服制劑，其包含(a)式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、水合物或結晶；和(b)吸附劑。本發明還涉及本發明的口服制劑的制備方法及其用于預防和/或治療丙型肝炎的藥物中的應用。本發明的口服制劑該制劑能夠完全溶出，在體內吸收好，并且雜質少，穩定性好。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及(2S)-2-((([1，1′-聯苯基]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?氨基)丙酸異丙酯的口服制劑及其制備方法和應用。

背景技術

丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范圍內流行的疾病，全球慢性感染者已超過2億，埃及的慢性感染率為15％，巴基斯坦為4.8％，中國為3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的臨床表現多樣，輕至炎癥，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎還可以并發某些肝外表現，包括類風濕性關節炎、干燥性結膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉癥等，可能是機體異常免疫反應所致。且丙肝肝硬化失代償期時，可以出現各種并發癥，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性腦病，肝腎綜合征，肝衰竭等表現。

HCV屬于黃病毒科肝病毒屬病毒，其與黃病毒科中的另外兩個屬即瘟病毒屬和黃病毒屬的基因結構相似。目前，治療HCV感染的標準方法有干擾素以及干擾素和利巴韋林聯合療法。不過，僅50％的治療者對該方法有反應，且干擾素具有明顯的副作用，例如流行性感冒樣癥狀、體重減低以及疲乏無力，而干擾素和利巴韋林聯合療法則產生相當大的副作用，包括溶血、貧血癥和疲乏等。

另外，已開發的用于治療HCV感染的藥物包括蛋白酶抑制劑、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制劑、核苷聚合酶抑制劑和膠霉毒素、反義硫代磷酸酯寡核苷酸、依賴于IRES的翻譯的抑制劑、核酶以及核苷類似物等。目前，核苷磷酸酯類化合物用于治療黃病毒科病毒尤其是HCV感染是本領域的重要研發方向。

CN104031104A公開了一種如式(1)所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物，其化學名稱為(2S)-2-((([1，1′-聯苯基]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(以下簡稱“式(1)化合物”)，

CN104031104A報道了(2S)-2-((([1，1′-聯苯]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯具有優異的抗病毒活性，對細胞的毒性小，可用于治療黃病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染。

至今尚未見報導包含該化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、水合物或結晶的合適的制劑。(2S)-2-((([1，1′-聯苯基]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；?氨基)丙酸異丙酯為前藥，通過在肝臟內轉化為活性代謝物而發揮其抗病毒作用，因此口服給藥劑型可能是較合適的給藥劑型。不過，本領域公知，在研究該類制劑的配制中面臨許多問題，例如制劑的長期穩定性，有關物質的控制，藥物的吸收以及生物利用度等。這些問題是由多種因素決定的，如許多因素影響藥物的吸收，包括藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透性等。

在初步的處方研究過程中，本發明的發明人發現式(1)化合物的溶解性和滲透性有待提高，在水中易聚集成團，故給該類化合物的制劑處方研究帶來巨大的挑戰。